тедуглутидце синтетичний пептидний препарат, який націлений на сам кишковий тракт для лікування. Він імітує та посилює фізіологічні функції природного людського кишкового глюкагону-подібного пептиду-2 (GLP-2), що представляє зміну парадигми від «пасивної живильної підтримки» до «активного функціонального відновлення» для пацієнтів із кишковою дисфункцією. Цей препарат точно активує рецептори GLP-2 на кишкових епітеліальних клітинах, систематично сприяючи проліферації кишкових ворсинок слизової оболонки, поглибленню крипт і покращенню кровотоку, таким чином значно розширюючи ефективну область всмоктування кишечника, затримуючи час проходження через шлунково-кишковий тракт і підвищуючи його здатність поглинати воду та поживні речовини. Для пацієнтів із тяжкою кишковою дезадаптацією, такою як синдром короткої кишки, які покладаються на повне парентеральне харчування, основна цінність Тедуглутиду полягає в його здатності поступово відновлювати автономні фізіологічні функції кишечника з метою зменшення або навіть усунення довічної залежності від внутрішньовенного харчування та зниження ризику пошкодження печінки, інфекції та тромбозу, пов’язаного з цим. Це не лише альтернативна терапія, а й стратегія регенеративного лікування, спрямована на відновлення цілісності кишечника, покращення довгострокового прогнозу та якості життя.
|
Індивідуальні кришки та пробки для пляшок:
|
|
Тедуглутид продемонстрував надзвичайну ефективність у лікуванні синдрому короткої кишки (SBS). Основний механізм дії, клінічні ефекти та політична підтримка цього препарату такі:
Основний механізм дії: сприяє кишковій компенсації та покращує функцію всмоктування
Тедуглутид є першим у світі аналогом GLP-2, схваленим для використання в SBS. Він імітує ефекти природного GLP-2 для активації рецепторів на поверхні кишкових клітин, викликаючи наступні ключові фізіологічні реакції:
Сприяти росту слизової оболонки кишечника
Стимулюють проліферацію клітин крипт, збільшують висоту ворсинок і товщину слизової оболонки, тим самим розширюючи зону всмоктування в кишечнику.
Пригнічують секрецію шлункової кислоти
Зменшує стимуляцію шлункової кислоти на слизовій оболонці кишечника, захищаючи бар’єрну функцію кишечника.
Регулюють перистальтику кишечника
Уповільнює швидкість проходження вмісту кишечника, подовжує час контакту поживних речовин і покращує ефективність всмоктування.
Сприяти ангіогенезу
Покращують кишковий кровотік, покращують умови для транспортування поживних речовин.
Ці механізми працюють разом, щоб допомогти пацієнтам із СБС досягти відновлення автономної функції кишечника та зменшити залежність від парентерального харчування (ПН).
Клінічний ефект: Значно знижує потребу в ПН, покращує якість життя
|
|
|
|
Численні клінічні випробування підтвердили ефективність Тедуглутид в лікуванні СБС:
Дорослі пацієнти:
24-тижневе лікування: у 63% пацієнтів споживання PN на тиждень зменшилося на 20% або більше; 39% пацієнтів змогли припинити ПН/парентеральну ін’єкцію на більше ніж 3 дні на тиждень.
30-місячне лікування: 33% пацієнтів повністю позбулися залежності від PN, а понад 90% пацієнтів мали зниження споживання PN на 20% або більше.
Педіатричні пацієнти:
24-тижневе лікування: 12% дітей повністю позбулися залежності від ПН, а у 69% дітей споживання ПН зменшилося на 20% або більше; середній добовий час інфузії ПН для дітей експериментальної групи зменшився на 3 години, що на 42% порівняно з вихідним рівнем.
Ситуаційне дослідження: 4--річна дитина SBS, яка отримувала лікування тедуглутидом, мала 50% зменшення щоденного об’єму інфузії, набрала 20,4 кілограма ваги, виросла на 2 сантиметри у висоту, показала значне покращення психічного стану, вона змогла нормально вчитися та декламувати стародавні вірші, зі значним покращенням якості життя.
Підтримка політики: прискорене впровадження, заповнення прогалини у внутрішньому лікуванні
|
|
|
|
Міжнародне визнання:Тедуглутид був схвалений у таких країнах і регіонах, як Європа, Америка та Японія, для лікування пацієнтів із СБС віком від 1 року, а також схвалений для використання у дітей віком від 4 місяців у Японії.
Внутрішній прорив:
Пілотний проект: спираючись на політику міжнародної пілотної зони медичного туризму Хайнань Боао Лечен, Teduglutide завершив своє перше клінічне застосування в Китаї в травні 2023 року, принісши користь багатьом пацієнтам SBS.
Офіційне схвалення: у лютому 2024 року Китайське національне управління медичної продукції (NMPA) схвалило тедуглутид для використання у дорослих і дітей віком від 1 року з СБС, ставши першим препаратом для лікування СБС у Китаї.
Політика носіння ліків під час виписки: після оцінки пацієнти можуть приймати ліки з Боао не більше ніж на 12 тижнів і продовжувати лікування в початковому місці лікування, що значно покращує зручність лікування.
Безпека та переносимість: загалом добре, потрібен регулярний контроль
|
|
|
Часті побічні реакції:Включають нудоту, головний біль, біль у животі та інфекції верхніх дихальних шляхів, переважно від легкого до помірного та терпимі.
Довгострокові-ризики:Регулярний моніторинг кишкових онкомаркерів (через потенційну стимуляцію проліферації клітин аналогами GLP-2), але поточні клінічні дані не показують значного збільшення частоти пухлин.
Особливі групи населення:Дітям-пацієнтам необхідно уважно стежити за показниками росту і розвитку, щоб переконатися в безпеці препарату.
тедуглутидє важливою біологічно активною речовиною, що виконує численні фізіологічні та біохімічні функції. У лабораторії тиглутид можна синтезувати різними методами. Нижче наведено один із широко використовуваних методів синтезу:
Хімічне рівняння:
(Рівняння 1) C5H9НІ4+C3H10N2.HCl → - глутамоїлпропандіаміну гідрохлорид
(Рівняння 2) - Глутамоїлпропандіамін гідрохлорид+C14H10O3→ вихідна сполука Tidulutide
(Формула 3) Вихідна сполука Tidulutide+H4N2→ похідне цистеїну тидулутиду
(Формула 4) Цистеїнове похідне Tidulutide+HCl → Tioamino acid похідне Tidulutide
(Формула 5) Похідна тіоамінокислоти Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Вихідні речовини та реактиви
Вихідні речовини: L-глутамінова кислота, малондіаміну гідрохлорид, бензойний ангідрид та ін.
Етапи синтезу
(1) Змішайте L-глутамінову кислоту з пропілендіамінгідрохлоридом, додайте концентровану сірчану кислоту як каталізатор і нагрійте до кипіння зі зворотним холодильником. Під час цього процесу L-глутамінова кислота вступає в реакцію конденсації, утворюючи проміжні продукти - глутамоїлпропандіаміну гідрохлорид (формула 1).
(2) Утворення проміжних продуктів - Змішайте гідрохлорид глутамілпропілендіаміну з бензойним ангідридом, додайте триетиламін як каталізатор і нагрійте до кипіння зі зворотним холодильником. Під час цього процесу проміжний продукт проходить реакцію етерифікації з бензойним ангідридом з утворенням вихідної сполуки диделуптину (Формула 2).
(3) Змішайте вихідну сполуку отриманого тілурутиду з гідразингідратом, додайте триетиламін як каталізатор і нагрійте до кипіння зі зворотним холодильником. Під час цього процесу вихідна сполука вступає в реакцію відновлення з гідразингідратом з утворенням цистеїнової похідної тигуротиду (формула 3).
(4) Змішайте похідне цистеїну отриманого тилурутиду з газоподібним хлоридом водню та нагрійте його до кипіння зі зворотним холодильником. Під час цього процесу похідні цистеїну вступають у реакцію заміщення газоподібним хлоридом водню з утворенням похідної тіоамінокислоти диделуптину (Формула 4).
(5) Змішайте похідні тіоамінокислоти утвореного тилурутиду з бромідом ціаніду та нагрійте до кипіння зі зворотним холодильником. Під час цього процесу похідні тіоамінокислоти вступають у реакцію заміщення з бромідом ціаніду з утворенням тілурутиду (формула 5).
Вище наведено звичайний метод хімічного синтезу тиглутид. Цей метод вимагає контролю умов реакції, таких як температура, значення pH, час реакції тощо, щоб забезпечити чистоту та вихідтедуглутид.
Приготування тедрозиду
Додайте 1220 г (2 моль) Fmoc His (Trt) - OH і 230 г (2 моль) HOSu в тригорлу скляну реакційну колбу на 10 л, розчиніть у 4000 мл ДМФ протягом 30 хвилин, потім додайте 412 г DIC і перемішуйте при кімнатній температурі протягом 2 годин. Нарешті додайте 402 г (2 моль) Gly OBzl. HCl і 300 мл (2 моль) триетиламіну та взаємодіють протягом 10 годин для завершення реакції та синтезу Fmoc His (Trt) - Gly. OBzL захищений дипептид. Використовуйте 10-кратну кількість реакційної рідини для осадження, фільтруйте та збирайте осад, промивайте великою кількістю води та висушуйте при зниженому тиску. Після проходження перевірки тверду речовину розчиняли у 50% водному розчині етанолу, додавали 50 г 5% Pd/c і проводили каталітичне гідрування протягом 16 годин для повного концентрування етанолу. Відфільтрований продукт сушили при зниженому тиску з отриманням 644,2 г Fmoc His (Trt) - Gly OH як кінцевого продукту з виходом 47,6%.
Додайте 422 г (2 моль) Fmoc Asp (OtBu) - OH і 230 г (2 моль) HOSu в тригорлу скляну реакційну колбу на 10 л, розчиніть у 4000 мл ДМФ протягом 30 хвилин, потім додайте 412 г DIC і перемішуйте при кімнатній температурі протягом 2 годин. Нарешті додайте 402 г (2 моль) Gly OBzl. HCl і 300 мл (2 моль) триетиламіну та реагують протягом 10 годин для завершення конденсаційного синтезу Fmoc Asp (OtBu) - Gly. OBzL захищений дипептид. Використовуйте 10-кратну кількість реакційної рідини для осадження, фільтруйте та збирайте осад, промивайте великою кількістю води та висушуйте при зниженому тиску. Після проходження перевірки тверду речовину розчиняли у 50% водному розчині етанолу, додавали 50 г 5% Pd/c і проводили каталітичне гідрування протягом 16 годин для повного концентрування етанолу. Відфільтрований продукт сушили при зниженому тиску з отриманням кінцевого продукту 402,1 г Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH з виходом 42,9%. MW: 468
Візьміть 500 г смоли 2-Cl Trt Cl із значенням заміщення 0,6 ммоль/г і додайте смолу, що набухає ДМФА. Візьміть 0,6 моль Fmoc Asp (OtBu), розчиніть його у відповідній кількості ДМФА, додайте до зазначеної вище смоли, рівномірно перемішайте, потім додайте 1,2 моль DIEA, перемішайте та реагуйте протягом 3 годин, видаліть реакційний розчин, промийте його 3 рази ДМФА та промийте його 3 рази ДХМ, щоб отримати смолу Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt із заміщенням значення 0,46 ммоль/г.
Візьміть 500 г смоли Wang зі значенням заміщення 0,5 ммоль/г і додайте смолу, що набухає ДМФА. Візьміть 0,5 моль Fmoc Asp (OtBu), розчиніть його у відповідній кількості ДМФ і додайте до зазначеної вище смоли. Після рівномірного перемішування додайте 1,0 моль DIC, 0,4 моль HOBt і 0,04 моль 4-N,N-диметилпіридину. Перемішуйте реакційну суміш протягом 6 годин, видаліть реакційний розчин, промийте його три рази ДМФ і тричі промийте його ДХМ, щоб отримати смолу Fmoc Asp (OtBu) - Ванг зі значенням заміщення 0,41 ммоль/г.
Візьміть 0,1 моль смоли Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt із прикладу 4 (зі значенням заміщення приблизно 0,46 ммоль/г), захистіть її 20% розчином PIP/DMF протягом 25 хвилин, промийте та відфільтруйте, щоб отримати смолу H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt без Fmoc.
Розчиніть 0,3 моль Fmoc Thr (tBu) і 0,3 моль HOBt у відповідній кількості ДМФ; Візьміть ще 0,3 моль DIC і повільно додайте, перемішуючи. Продовжуйте перемішувати протягом 30 хвилин і додайте його до згаданої вище смоли H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt. Проведіть реакцію сполучення протягом 120-300 хвилин. Кінцеву точку реакції визначають методом інден-кетону. Промийте та відфільтруйте, потім захистіть 20% розчином PIP/DMF протягом 25 хвилин. Промийте та відфільтруйте, щоб отримати смолу H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt. Отримайте пептидний фрагмент 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile- Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- смола
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- смола.
FAQ
1. Які принципові відмінності між тедуглутидом і звичайними ліками від діабету (такими як агоністи GLP-1)?
Основна мета відрізняється від цілі. Він діє на рецептор GLP-2, і його головна функція полягає у сприянні відновленню та адаптації слизової оболонки кишечника з метою покращення засвоєння поживних речовин, а не контролю рівня цукру в крові та ваги шляхом регулювання інсуліну чи апетиту.
2. Чи означає його використання, що можна повністю припинити внутрішньовенне харчування?
Не обов'язково. Метою лікування є значне зменшення (а не повне усунення) залежності від парентерального харчування. Ефективність варіюється від людини до людини та потребує поступового коригування на основі індивідуальної адаптації кишечника під ретельним контролем кількості внутрішньовенного харчування.
3. Які основні ризики?
Найважливішим ризиком, про який варто занепокоїтися, є прискорення гіперплазії кишечника, що може призвести до прискореного росту існуючих пухлин шлунково-кишкового тракту (включаючи поліпи) або збільшити ризик потенційних пухлин. До та під час лікування необхідно проводити ретельний скринінг та моніторинг пухлин шлунково-кишкового тракту.
4. Як це впливає на якість життя пацієнтів?
Зменшивши або усунувши залежність від щоденних тривалих внутрішньовенних інфузій, пацієнти можуть насолоджуватися більшою свободою рухів, меншою кількістю -пов’язаних з інфузією ускладнень (наприклад, інфекцій, тромбозів) і покращити психологічні відчуття, пов’язані з дієтою. Однак це потрібно зважити з потенційним довгостроковим-навантаженням на лікування та моніторинг.
Популярні Мітки: teduglutide cas 197922-42-2, постачальники, виробники, фабрика, опт, купити, ціна, оптом, продаж