Пептид сурводутиду

Глюкагон і GLP-1 є ключовими гормонами, які регулюють енергетичний баланс і гомеостаз цукру в крові. Глюкагон сприяє витраті енергії шляхом активації рецептора глюкагону (GCGR), тоді як GLP-1 пригнічує апетит і покращує чутливість до інсуліну шляхом активації рецептора GLP-1 (GLP-1R). Однак агоністи одного рецептора мають обмеження в лікуванні метаболічних захворювань. Наприклад, агоністи GLP-1R (такі як ліраглутид, семаглутид) можуть ефективно знижувати вагу та підвищувати рівень цукру в крові, але їхня стимуляція витрат енергії обмежена; Хоча агоністи GCGR можуть збільшити витрати енергії, вони можуть спричинити підвищення рівня цукру в крові. Таким чином, вважається, що подвійні агоністи рецепторів, які одночасно активують як GCGR, так і GLP-1R, потенційно пропонують більш комплексні метаболічні переваги.

Дослідницьке натхнення для розробки Survodutide було частково отримано від вивчення природного гормону оксинтомодуліну (OXM). ОХМ є слабким подвійним агоністом рецепторів, який може одночасно активувати GCGR і GLP-1R, і продемонстрував ефект втрати ваги та покращення метаболізму в експериментах на тваринах. Однак рецепторна спорідненість ОХМ низька, а період його напіввиведення короткий, що обмежує його клінічне застосування. На основі цього вчені почали розробляти та синтезувати більш ефективні та стабільні подвійні агоністи рецепторів. Survodutide є проривним досягненням у цій галузі.

Молекулярна конструкція Survodutide спрямована на подолання проблем традиційних подвійних агоністів рецепторів, а саме на збалансування співвідношення активації GCGR і GLP-1R, щоб уникнути коливань цукру в крові. Завдяки структурній оптимізації Survodutide розроблений як аналог глюкагону, а не аналог OXM, при цьому співвідношення активації GCGR до GLP-1R становить приблизно 1:8 (дані експериментів in vitro). Такий дизайн співвідношення гарантує, що гіпоглікемічний ефект і ефект втрати ваги, опосередкований GLP-1R, домінують, тоді як активація GCGR помірно збільшує витрати енергії, таким чином зберігаючи стабільність рівня цукру в крові, одночасно досягаючи втрати ваги.

Крім того, молекулярна структура Survodutide включає дикарбонову групу C18, яка може зв’язуватися з альбуміном і значно подовжувати період його напіввиведення, що дає змогу вводити препарат за допомогою підшкірної ін’єкції раз на тиждень. Це вдосконалення значно покращує готовність пацієнтів до лікування та забезпечує зручність тривалого-лікування.

У доклінічних дослідженнях Survodutide продемонстрував значне покращення метаболізму. Експерименти на тваринах показали, що Survodutide може зменшити споживання їжі, збільшити споживання енергії та ефективно знизити масу тіла та покращити контроль рівня цукру в крові. Крім того, Survodutide також продемонстрував пряму захисну дію на печінку, здатну зменшити відкладення жиру в печінці та покращити фіброз печінки, що забезпечило наукову основу для його застосування в лікуванні MASH.

Клінічна розробка Survodutide почалася на початку 2020-х років і швидко перейшла до II-фази випробувань. Перший II{3}}етап дослідження проводився на дорослих із надмірною вагою або ожирінням без діабету. Результати показали, що після 46 тижнів лікування пацієнти в групі Survodutide у дозі 4,8 мг мали середнє зниження ваги на 18,7% від вихідного рівня, а ефект зниження ваги залежав- від дози. Крім того, Survodutide також значно покращив метаболічні показники пацієнтів, такі як окружність талії, рівень глюкози в крові натще (ГПГ) і глікозильований гемоглобін (HbA1c).

У сфері лікування MASH результати II фази випробування Survodutide не менш чудові. Після 48 тижнів лікування до 64,5% пацієнтів із фіброзом стадії F2 і F3 відчули покращення фіброзу печінки та не було погіршення MASH, тоді як у групі плацебо покращення було лише на 25,9%. Крім того, Survodutide значно знизив вміст жиру в печінці та оцінку активності безалкогольної жирової хвороби печінки (NAS) пацієнтів, ще більше підтверджуючи його потенціал у лікуванні MASH.

Завдяки своєму інноваційному механізму та надзвичайній ефективності Survodutide отримав позначення Fast Track від Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) та підтримку програми Priority Medicines (PRIME) від Європейського агентства з лікарських засобів (EMA). Наразі Survodutide проходить численні клінічні випробування III фази для подальшої оцінки його довгострокової-ефективності та безпеки при ожирінні, MASH та інших метаболічних захворюваннях.