Людський IGF-I CAS 67763-96-6

Молекулярний механізм резистентності до інсуліну (мішені втручання hIGF-I)

Інсулінорезистентність (ІР) є загальною патологічною основою метаболічного синдрому, діабету 2 типу, ожиріння та жирової дистрофії печінки. Основний механізм:

Ліпотоксичність: підвищений FFA → відкладення ліпідів у м'язах/печінці → IRS1/2 фосфорилювання серину → порушення сигналізації інсуліну;

Запальний стрес: ожиріння → запалення жирової тканини → підвищення TNF - та IL-6 → інгібування сигналізації інсуліну;

Пострацепторні дефекти: зниження експресії ІР, недостатнє фосфорилювання тирозину та порушення транслокації GLUT4.

Багатоцільовий механізм hIGF-I покращує ІР

Обійти ІЧ і безпосередньо активувати метаболічні сигнали (ефект заміщення рецепторів)

Механізм: hIGF-I безпосередньо активує PI3K/Akt через IGF-1R/гетерозиготні рецептори, не покладаючись на функцію ІР; У разі важкої резистентності ІР (наприклад, на пізній стадії діабету 2 типу) сигнальний шлях IGF-1R зберігається, що може компенсувати функцію інсуліну;

Експериментальні докази: у мишей з нокаутом IR (IR ⁻/⁻) інсулін абсолютно неефективний, але hIGF-I все ще може знижувати рівень глюкози в крові та сприяти поглинанню глюкози, демонструючи його метаболічні ефекти незалежно від IR.

Зниження ліпідної токсичності (зниження FFA, зменшення відкладення ліпідів)

Антиліполіз → вивільнення FFA зменшено на 60% -80% → зменшено відкладення ліпідів у м'язах/печінці → зменшено фосфорилювання серину IRS1/2, відновлено фосфорилювання тирозину → відновлення сигналів інсуліну;

Посилене окислення жирних кислот → Прискорене очищення м'язового жиру → Покращена ліпотоксичність → Підвищена чутливість до інсуліну.

Протизапальний і антиоксидантний (зменшує запальний стрес)

Інгібування факторів запалення: зменшити експресію TNF - та IL-6 у жировій тканині та зменшити інгібування сигналізації інсуліну через запалення;

Антиоксидантний стрес: активує шлях Nrf2, збільшує експресію СОД і глутатіону, зменшує утворення АФК і захищає бета-клітини та шляхи передачі інсуліну.

Покращує розподіл жиру (зменшує вісцеральний жир)

Сприяти синтезу підшкірного жиру, пригнічувати проліферацію вісцерального жиру → зменшити площу вісцерального жиру на 20% -30% → зменшити запалення, зменшити ліпотоксичність і підвищити чутливість до інсуліну.

Клінічні ефекти: Поліпшення захворювань, пов'язаних з резистентністю до інсуліну

Цукровий діабет 2 типу: після 12 тижнів лікування rhIGF-I (50–80 мкг/кг/день) чутливість до інсуліну зросла на 40–60 %, HbA1c знизився на 0,8–1,2 %, а доза інсуліну зменшилася на 20–30 %;

Метаболічний синдром: окружність талії зменшилася на 3-5 см, артеріальний тиск знизився на 5-8 мм рт.ст., ТГ знизився на 30%, ЛПВЩ збільшився на 15%;

Ожиріння: втрата ваги на 3%-5%, зменшення вісцерального жиру на 25%, зменшення абдомінального ожиріння.

Діабет 2 типу (ЦД 2): знижує рівень цукру в крові, покращує резистентність і захищає бета-клітини

Зниження рівня цукру в крові: сприяння засвоєнню глюкози м’язами, пригнічення глюконеогенезу в печінці та зменшення вироблення глюкози в печінці;

Покращення резистентності: зменшення ліпотоксичності, проти-запальність, відновлення сигналів інсуліну;

Захист бета-клітин: пригнічення апоптозу, сприяння проліферації та підтримка запасів інсуліну.

Застосовна популяція: пацієнти з цукровим діабетом 2 типу з тяжкою резистентністю до інсуліну, великими коливаннями рівня глюкози в крові, високими дозами інсуліну та супутніми захворюваннями ожиріння/жирової печінки;

Ефективність: після 6 місяців rhIGF-I у поєднанні з лікуванням інсуліном HbA1c знизився з 8,5% до 7,2%, доза інсуліну зменшилася на 25%, а частота гіпоглікемії зменшилася на 50%;

Переваги: ​​відсутність збільшення ваги, покращення ліпідів у крові, захист серцево-судинної системи, перевершує традиційні гіпоглікемічні препарати.

Діабет 1 типу (ЦД 1): зменшує коливання цукру в крові, покращує ліпіди крові та захищає кровоносні судини

Пацієнти з ЦД1 мають абсолютний дефіцит інсуліну, знижений рівень IGF-I, порушення ліпідного обміну та високий ризик судинних ускладнень;

HIGF-I допомагає знизити рівень цукру в крові, зменшити дозу інсуліну, покращити рівень ліпідів у крові, захистити ендотелій судин і відстрочити ускладнення.

Комбінація rhIGF-I та інсулінотерапії при ЦД1 призвела до зниження стандартного відхилення рівня глюкози в крові на 30%, зниження HbA1c на 0,5%-0,8%, зниження ТГ на 25%, підвищення рівня ЛПВЩ на 12% і сповільненого прогресування ураження сітківки.

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП): зменшує жир у печінці, покращує запалення та затримує фіброз

Пригнічують синтез ліпідів у печінці, сприяють окисленню жирних кислот, зменшують поглинання FFA → зменшують відкладення ліпідів у печінці;

Протизапальні та антиоксидантні властивості, пригнічення активації зірчастих клітин печінки → покращення гепатиту та фіброзу.

Лікування RhIGF-I у пацієнтів з НАЖХП протягом 12 місяців призвело до зниження вмісту жиру в печінці на 35%, АЛТ/АСТ на 40% і покращення стадії фіброзу печінки.

Ожиріння та метаболічний синдром: втрата ваги, покращення абдомінального ожиріння, регуляція ліпідів крові та артеріального тиску

Пригнічують вісцеральний жир, сприяють утворенню підшкірного жиру, зменшують ліпотоксичність, покращують резистентність до інсуліну та мають протизапальну дію.

Після 6 місяців лікування rhIGF-I пацієнти з метаболічним синдромом відчули втрату ваги на 4,2 кг, зменшення окружності талії на 4,5 см, зниження артеріального тиску на 6/4 мм рт.ст., зниження ТГ на 32% і підвищення ЛПВЩ на 14%.

hIGF-I, викликаний фізичними навантаженнями: природний сигнал збільшення м’язів, керований механічною напругою

Тренування з опірністю (силове тренування) та високо{0}}інтервальне тренування (HIIT) викликають великий локальний синтез hIGF-I у скелетних м’язах через механічну напругу, м’язові мікротравми та метаболічний стрес, які є основними ендогенними механізмами для збільшення м’язової маси та покращення фізичної підготовки під час тренувань.

Механічна напруга (основний тригер): напруга/стиск м’язів, що виникає під час тренувань із високим навантаженням (таких як присідання та жими лежачи), активує транскрипцію гена IGF1 через шлях інтегрину FAK-ERK, а локальна концентрація hIGF-I досягає піку через 24-48 годин після тренування, безперервно стимулюючи активацію MuSCs і гіпертрофію м’язових волокон;

Специфічність інтенсивності тренувань: рівні hIGF-I, викликані екстремальним навантаженням (5-10 виснажень), у 2-3 рази вищі, ніж рівні, викликані помірним навантаженням (15-20 виснажень); Ексцентричне скорочення (таке як присідання та жим лежачи) індукує більше hIGF-I та має більш значний ефект нарощування м’язів, ніж доцентрове скорочення;

Індивідуальні відмінності: у молодих людей із високим рівнем тестостерону та більшою м’язовою масою рівень hIGF-I підвищується після фізичних вправ; Люди похилого віку, які ведуть малорухливий спосіб життя та страждають ожирінням, сповільнюють реакцію hIGF-I і погано впливають на нарощування м’язів.

Синергічний ефект hIGF-I і нарощування м’язів під час вправ: посилення ефекту тренування

Екзогенні добавки rhIGF-I (або аналогів-тривалої дії, таких як IGF-I LR3) у поєднанні з силовими тренуваннями можуть посилити ефект нарощування м’язів, прискорити відновлення та покращити фізичну форму, що особливо підходить для періодів «вузьких місць» м’язів, літнього віку та покращення фізичної форми.

Підсилювальний ефект нарощування м’язів: збільшення м’язової маси в групі вправ+rhIGF-I було в 1,5-2 рази більше, ніж у групі чистих вправ, із більш значним збільшенням діаметра м’язового волокна та швидшим підвищенням сили;

Прискорення відновлення: rhIGF-I сприяє відновленню мікротравм, зменшує запалення, полегшує відстрочений біль у м’язах (DOMS), скорочує час відновлення та збільшує частоту тренувань;

Покращення фізичної форми: rhIGF-I збільшує частку швидких м’язових волокон типу II, підвищує вибухову силу, підвищує витривалість і зменшує втому, підходить для спортсменів у змаганнях на силу, швидкість і витривалість.

Аналоги тривалої дії (IGF-I LR3, DES): клінічне застосування та застосування під час фізичних вправ

Природний hIGF-I має короткий-період напіввиведення (12-15 годин) і потребує частих ін’єкцій; Аналоги тривалої дії (IGF-I LR3, IGF-I DES) подовжують період напіврозпаду та посилюють місцеву активність шляхом структурної модифікації та широко використовуються в клінічному лікуванні та нарощуванні м’язів під час фізичних вправ.

IGF-I LR3 (Long R3 IGF-I): N-кінцева делеція 3 амінокислот+заміна Arg на Glu, період напів-подовження до 20-30 годин, знижена афінність зв’язування з IGFBP-3, збільшення вільної активної форми, сильний системний ефект, використовується для саркопенії, кахексії та системне збільшення м'язів;

IGF-I DES (1-3 IGF-I): N-термінальне видалення 3 амінокислот, період напів-приблизно 6 годин, локальна активність у 10 разів вища, ніж природний hIGF-I, використовується для локального відновлення м’язів, формування форми та збільшення м’язів малих м’язових груп.