Киспептин-10 Пептид

KP-10 є найменшим активним фрагментом сімейства Kisspeptin з амінокислотною послідовністю Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, молекулярною масою приблизно 1320 Да та C-кінцевою RF амідною групою як центральним доменом, що зв’язує рецептор. Його рецептор KISSSR (GPR54) широко експресується в ключових метаболічних органах, таких як центральний гіпоталамус (дугоподібне ядро, перивентрикулярне ядро), бета-клітини підшлункової залози, печінка, біла жирова тканина (WAT), бура жирова тканина (BAT), скелетні м’язи тощо, закладаючи структурну основу для багатоцільової метаболічної регуляції.

Центральний розподіл: нейрони Кіспептину (нейрони KNDY) у аркуатному ядрі гіпоталамуса спільно експресують нейропептид B (NKB) і динорфін і знаходяться поруч із нейронами NPY/AgRP (стимулюють апетит) і POMC/ART (пригнічують апетит), безпосередньо беручи участь у регуляції апетиту та енергетичного балансу.
Периферичний розподіл: KIS1R регулює секрецію інсуліну в бета-клітинах підшлункової залози; Печінка KISSSR бере участь у глюконеогенезі та синтезі ліпідів; WAT/BAT KISSSR регулює диференціацію жиру, ліполіз і термогенез; Скелетні м’язи KISSSR регулюють поглинання глюкози та витрату енергії.

KP-10 інтегрує метаболічні сигнали через подвійний шлях регуляції центральної нервової системи та пряму дію периферичних органів, утворюючи метаболічну регуляторну мережу «гіпоталамус підшлункова залоза печінка жирова тканина».
Центральний механізм: KP-10 зв’язується з гіпоталамічним KIS1R, активує шлях Gq/PLC/IP3/Ca²⁺, регулює експресію нейропептидів апетиту, таких як NPY, POMC, BDNF, і отримує сигнали від лептину, інсуліну та греліну, поєднуючи енергетичний статус із репродуктивною функцією.

Периферійний механізм:
Підшлункова залоза: активує - клітину KIS1R, глюкозозалежну стимуляцію секреції інсуліну, не впливає на базальний інсулін і запобігає гіпоглікемії.
Печінка: регулює глюконеогенез, синтез глікогену та ліпідний обмін, пригнічує синтез жиру та сприяє окисленню жирних кислот.
Жирова тканина: пригнічує адипогенез WAT і сприяє ліполізу; Активуйте виробництво тепла BAT (регулюйте UCP1 і PRDM16), щоб збільшити споживання енергії.
Скелетні м’язи: сприяють експресії транспортера глюкози 4 (GLUT4), покращують поглинання та використання глюкози та покращують чутливість до інсуліну.

KP-10 є фізіологічним інсулінотропним пептидом, який безпосередньо активує KIS1R бета-клітин підшлункової залози, сприяючи вивільненню інсуліну лише під час гіперглікемії, не впливаючи на базальний рівень інсуліну. Його безпека значно краща, ніж традиційні стимулятори секреції.
Ефект: Експерименти in vitro з острівцями підшлункової залози людини/щура показали, що 100 нМ KP-10 може збільшити стимульовану глюкозою секрецію інсуліну (GSIS) на 50% -80% залежно від концентрації; Експерименти in vivo на мавпах-резусах підтвердили, що внутрішньовенна ін’єкція KP-10 (1 нмоль/кг) збільшує пік інсуліну після їжі на 40% і зменшує площу під кривою рівня глюкози в крові (AUC) на 25%.

Молекулярний механізм: KP-10 → KISSSR → активація білка Gq → активація PLC → генерація IP3 → вивільнення ендоплазматичним ретикулумом Ca ² ⁺ → збільшення внутрішньоклітинної концентрації Ca ² ⁺ → активація PKC → екзоцитоз гранул інсуліну; Одночасно посилити експресію клітинного GLUT2, підвищити поглинання глюкози та ще більше сприяти GSIS.
Переваги: ​​Залежність від глюкози, надзвичайно низький ризик гіпоглікемії; Не спричиняючи виснаження бета-клітин, тривале -застосування не знижує функцію секреції інсуліну; Синергічний з GLP-1 для посилення інсулінотропного ефекту.

KP-10 опосередковано покращує чутливість до інсуліну, регулює метаболізм глюкози в печінці, зменшує ендогенне вироблення глюкози та знижує рівень глюкози в крові натще, безпосередньо впливаючи на клітини печінки KIS1R+.
Ефект: Мишам, викликаним резистентністю до інсуліну, індукованою дієтою з високим вмістом жиру, внутрішньоочеревинно вводили KP-10 (1 мкг/кг/день, 4 тижні). Експресія ключових ферментів печінкового глюконеогенезу (PEPCK, G6Pase) знизилася на 30%-50%, активність глікогенсинтази (GS) зросла на 40%, рівень глюкози в крові натще знизився на 1,5-2,0 ммоль/л, а толерантність до глюкози значно покращилася.

Молекулярний механізм: активація KIS1R у клітинах печінки → активація шляху AMPK → інгібування сигналізації CREB/PGC-1 → зниження регуляції транскрипції гена глюконеогенезу; Одночасне посилення сигналізації інсуліну (фосфорилювання Akt) → сприяння синтезу глікогену та пригнічення розпаду глікогену.

KP-10 є новою мішенню для сенсибілізації до інсуліну при цукровому діабеті 2 типу, сприяючи експресії GLUT4 і мембранній транслокації в скелетних м’язах, посилюючи поглинання та окислення глюкози та знижуючи резистентність до інсуліну.
Ефект: нокаут KISS1R знижує експресію GLUT4 у скелетних м’язах мишей на 40% і споживання глюкози на 35%, що призводить до серйозної інсулінорезистентності;

Добавка KP-10 (1 мкг/кг/день, 8 тижнів) може скасувати зазначені вище аномалії, відновити експресію GLUT4 до рівня дикого типу та збільшити опосередковане інсуліном поглинання глюкози на 50%.
Клінічне значення: KP-10 (1 мкг/кг/день, 12 тижнів) вводили підшкірно пацієнтам з діабетом 2 типу (ІМТ 25-30 кг/м²), індекс інсулінорезистентності (HOMA-IR) знижувався на 30%, глікозильований гемоглобін (HbA1c) знижувався на 0,5% -0,8%, і не було ризику збільшення ваги.

KP-10 може пригнічувати апоптоз клітин, зменшувати запалення острівців, покращувати мікроциркуляцію підшлункової залози, захищати функцію ендогенних острівців і затримувати розвиток діабету; У той же час він може зменшити окислювальний стрес і покращити судинні ускладнення діабету.
Ефект: у мишей, індукованих стрептозотоцином (STZ), діабету, через 4 тижні втручання KP-10 швидкість апоптозу клітин підшлункової залози знизилася на 50%, експресія факторів запалення підшлункової залози (TNF-, IL-6) зменшилася на 40%, а рівень інсуліну в сироватці крові підвищився на 30%.

Механізм: активація KISSSR → активація шляху PI3K/Akt → інгібування сигналу апоптозу каспази-3/9; Одночасно посилює експресію антиоксидантних ферментів (SOD, GSH Px) і полегшує пошкодження бета-клітин, опосередковане активними формами кисню (ROS).

KP-10 — це природний пептид проти ожиріння, який безпосередньо впливає на WAT KISSSR, пригнічуючи диференціацію адипоцитів і синтез ліпідів, сприяючи розщепленню жиру, зменшуючи накопичення жиру та знижуючи масу тіла та відсоток жиру.
Ефект: експерименти з адипоцитами 3T3-L1 in vitro показали, що 100 нМ KP-10 може пригнічувати диференціювання адипоцитів на 40% і знижувати вміст ліпідів на 50%; Мишам із ожирінням на дієті з високим вмістом жиру вводили KP-10 протягом 8 тижнів (1 мкг/кг/день), що призвело до втрати ваги на 8%-12%, зменшення маси епідидимального жиру на 30% і зниження рівня тригліцеридів сироватки (TG) і загального холестерину (TC) на 20%-30%.

Молекулярний механізм:
Інгібування вироблення жиру: активація KISSSR → активація шляху AMPK → інгібування фактора транскрипції синтезу жиру SREBP-1c/PPAR → зниження експресії синтази жирних кислот (FAS) і ацетил-КоА-карбоксилази (ACC) → зниження синтезу ліпідів.
Сприяння розщепленню жиру: активація KISSSR → активація шляху cAMP PKA → гормоночутлива ліпаза (HSL) і фосфорилювання жирової тригліцеридної ліпази (ATGL) → посилений ліполіз → посилене вивільнення вільних жирних кислот (FFA) для постачання енергії або транспортування до печінки для окислення.

KP-10 активує BAT KISSSR, посилює експресію ключових термогенних білків UCP1 і PRDM16, сприяє термогенезу без тремтіння, збільшує витрати енергії та знижує ризик ожиріння. Це нова мета для «спалювання жиру».
Ефект: нокаут KISS1R у мишей знижує експресію BAT UCP1 на 50%, знижує термогенез на 40% і підвищує ризик ожиріння;

Добавка KP-10 може скасувати аномалії експресії UCP1, підвищити термогенну активність BAT на 60%, збільшити витрати енергії на 25% і значно зменшити ожиріння, спричинене дієтою з високим вмістом жиру.
Механізм: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ шлях → Ca ² ⁺ приплив → активація сигналу CREB/PGC-1 → посилення транскрипції UCP1 і PRDM16 → посилений мітохондріальний термогенез у BAT.