GLP-1 (7-37)це гормон, що виділяється клітинами глюкагону, який сприяє розщепленню глікогену та глюконеогенезу. Це поліпептид, що складається з 30 амінокислот з молекулярною масою приблизно 3700 дальтон. У фізіологічних умовах людський глюкагоноподібний пептид -1 існує в мономерній формі та має дві важливі амінокислотні послідовності: ланцюг A-, що складається з амінокислот з 1 по 20, і ланцюг B, що складається з амінокислот з 21 по 30. Легко розчиняється у воді, його розчинність у воді становить 2 мг/мл. Крім того, пептид-1, подібний до глюкагону людини, також можна розчинити у фосфатному буфері з рН 7,4. Фосфатний буфер має добру стабільність і може залишатися стабільним протягом кількох днів при кімнатній температурі. Однак у кислих умовах людський глюкагон, подібний до пептиду-1, легко розкладається ферментами. У своєму природному стані це лінійний пептид. Але за певних умов через дисульфідні зв’язки можуть утворюватися кільцеві структури.
|
Індивідуальні кришки та пробки для пляшок:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)це шкірний ланцюг, що складається з 31 амінокислоти, гідролізованого з панкреатичного глюкагону, що виділяється L-клітинами шлунково-кишкового тракту. Це стимулюється фізичною стимуляцією їжі на кишечник і секрецією нейромедіаторів/нервів рослин під час годування. Він має функцію сприяння секреції інсуліну, пригнічення секреції глюкагону підшлункової залози та регулювання годування.
Глюкагон-як і пептид-1 (GLP-1), ендогенний кишковий гормон, відіграє ключову роль у регуляції маси тіла за допомогою багатоцільового механізму. Він головним чином діє на гіпоталамус, щоб модулювати сигнали апетиту та пригнічувати функції шлунково-кишкового тракту, такі як спорожнення шлунка та секреція шлункової кислоти, що синергічно зменшує споживання їжі та забезпечує втрату ваги. Нижче наведено огляд його основних механізмів регулювання.
Гіпоталамічна регуляція: баланс ситості та голоду
Гіпоталамус є центральним центром енергетичного гомеостазу. GLP-1 долає гематоенцефалічний бар’єр і націлюється на ключові ядра гіпоталамуса, регулюючи дві протилежні популяції нейронів. Він активує нейрони POMC для виділення -MSH, який передає сильні сигнали насичення; одночасно він пригнічує нейрони NPY/AgRP, зменшуючи сигнали, що сприяють голоду. Ця подвійна регуляція відновлює баланс системи апетиту, знижуючи мотивацію до їжі.
Регулювання шлунково-кишкового тракту: пригнічення функцій шлунка
GLP-1 значно уповільнює спорожнення шлунка, регулюючи гладку мускулатуру шлунка, утримуючи їжу в шлунку довше, щоб підтримувати постійне відчуття ситості. Це посилює ситість і зменшує кількість перекусів між прийомами їжі. Він також зменшує секрецію шлункової кислоти шляхом пригнічення вивільнення гастрину та активності парієтальних клітин, помірно сповільнюючи всмоктування поживних речовин і зменшуючи загальне споживання енергії.
Синергічний ефект для схуднення
Ефект GLP{1}}1-зниження ваги залежить від синергії гіпоталамічної регуляції апетиту та пригнічення шлунково-кишкового тракту. Ці механізми разом зменшують споживання їжі та поглинання енергії. Клінічні випробування підтверджують, що тривале застосування аналогів GLP-1 забезпечує значну та стійку втрату ваги (5-10% від початкової ваги) у людей із ожирінням, з одночасним покращенням метаболічних показників, таких як рівень глюкози в крові, що підкреслює його клінічну цінність у лікуванні ожиріння.
Вплив людського глюкагоноподібного пептиду-1 на артеріальний тиск: шлях, залежний від передсердно-сечової шкіри (ANP).
GLP-1 діє наGLP-1 (7-37)рецептора на клітинах міокарда передсердь, підвищуючи рівні CAMP і сприяючи транслокації мембрани Epac2, тим самим опосередковуючи вивільнення ANP. ANP опосередковує розслаблення клітин гладкої мускулатури та вазодилатацію через CGMP, сприяє нирковій екскреції натрію з сечею та, зрештою, призводить до зниження артеріального тиску. Вплив людського глюкагоноподібного пептиду-1 на ліпіди крові:
Діючи на печінку
підвищення окислення B у печінці, зменшення утворення жиру та споживання жирних кислот, тим самим зменшуючи стеатоз печінки, посилюючи активність макрофагів, збільшуючи кліренс холестерину та, зрештою, зменшуючи утворення ЛПДНЩ.
Діє на клітини кишечника
Регулювання всмоктування ліпідів і синтезу хіломікронів на рівні клітин кишківника шляхом регулювання генів, пов’язаних із поглинанням і транспортуванням холестерину та жирних кислот.
Непрямі ефекти
Людський глюкагон, подібний до пептиду-1, стимулює секрецію інсуліну в підшлунковій залозі, що може пригнічувати ліполіз адипоцитів, що призводить до зниження рівня вільних жирних кислот і зменшення утворення хіломікронів у кишечнику. Людський глюкагон, подібний до пептиду-1, гальмує спорожнення шлунка та зменшує всмоктування гліцерину в кишечнику, тим самим зменшуючи виробництво хіломікронів.
Людський глюкагоноподібний пептид-1 пригнічує всмоктування гліцерину, впливаючи на сигнали кишкової симпатичної нервової системи, перешкоджає експресії генів, залучених до утворення жиру та накопичення гліцерину, і зменшує утворення хіломікронів. Людський глюкагоноподібний пептид-1 позитивно впливає на серцево-судинну функцію: через нирки він збільшує виведення натрію та діурез коли відбувається перевантаження натрієм і збільшення об’єму, що зменшує затримку води та натрію у свиней.
Ендогенний GLP-1 швидко розкладається ферментом DPP-IV (дикіназа) в організмі з напівциклом лише приблизно 2 хвилини, що вимагає безперервної інфузії протягом 24 годин для задоволення потреб у клінічному лікуванні.
Щоб подолати цей недолік, аналог GLP-1 (ліраглутид) зазнав двох модифікацій на основі ендогенної структури GLP-1: одна додала 16-вуглецевий бічний ланцюг пальмітинової кислоти в позиції 26, а інша замінила аргінін на лізин у позиції 34. Ця структурна зміна спричиняє повільне всмоктування його підшкірної тканини, зменшуючи його чутливі до деградації ферментами DPP-V. Період напіввиведення подовжується до 13 годин, а гіпоглікемічний ефект може тривати протягом 24 годин. Тим часом, завдяки 97% гомології між ліраглутидом і людським GLP-1, він рідко виробляє антитіла і широко використовується в клінічній практиці.
МеханізмGLP-1 (7-37)Гіпоглікемія, залежна від концентрації глюкози в крові, пов’язана із залежністю протеїнкінази А (PKA) від концентрації глюкози шляхом закриття іонних каналів.
Людський глюкагоноподібний пептид-1 зв’язується з рецептором GLP-1 у поєднанні з G-білком на В-клітинній мембрані, активуючи аденозинциклазу (AC) шляхом стимуляції G-білка. Після активації аденілатциклаза (AC) може каталізувати АТФ для генерації циклічного аденозинмонофосфату (CAMP). CAMP є другим месенджером, який стимулює вивільнення інсуліну з B-клітин GLP-1, і коли концентрація AMP збільшується, він активує протеїнкіназу A (PKA).
Закриття калієвих іонних каналів PKA залежить від концентрації глюкози, і лише коли рівні АТФ/АДФ досягають певного рівня, калієві іонні канали можуть бути закриті, тим самим сприяючи запуску шляху ініціації. Після запуску шляху активації деполяризація клітинної мембрани запускає шлях посилення. GLP-1 може додатково впливати на шлях ампліфікації, уповільнювати інактивацію каналів іонів кальцію, подовжувати час піку концентрації іонів кальцію, збільшувати концентрацію іонів кальцію, сприяти екзоцитозу везикул, що містить інсулін, і сприяти зниженню рівня цукру в крові. Коли концентрація глюкози знижується, співвідношення АТФ до АДФ зменшується, що робить його недостатнім для закриття калієвих каналів. Низьке співвідношення АТФ до АДФ також перешкоджає ефективній дії PKA на калієві канали. Шлях ініціації калієвих каналів не може бути запущений, тому інсулін не може вивільнятися. Таким чином, здатність GLP-1 сприймати зміни в концентрації глюкози є справді залежним від концентрації глюкози стимулюванням секреції інсуліну.
GLP-1(7-37)є гормоном кишкового інкретину з 31-амін-кислоти (офіційно відомий як людський глюкагоноподібний пептид-1). Його хімічні властивості охоплюють кілька аспектів, таких як молекулярна структура, агрегатний стан, розчинність, стабільність і реакційна здатність. Наступний аналіз буде зосереджений на основних хімічних характеристиках.
Молекулярна структура та склад
Послідовність амінокислот
Послідовність амінокислот GLP-1(7-37) така:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (одно-літерне скорочення) Або
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly{{1 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (абревіатура з трьох-}літер).
Ця послідовність з’єднана амідними зв’язками, утворюючи лінійний поліпептидний ланцюг, який містить кілька полярних (таких як Ser, Thr) і не-полярних (таких як Leu, Val) амінокислот, що надає їй амфіпатичних характеристик.
Молекулярна формула і молекулярна маса
Молекулярна формула: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
Молекулярна маса: 3355,72 Да (точна маса 3355,666 Да, різні джерела можуть дещо відрізнятися через методи розрахунку).
Його молекулярна маса помірна і відноситься до типових пептидних сполук.
Значення pH і розподіл заряду
GLP-1(7-37) містить кілька кислотних (таких як Glu, Asp) і основних (таких як Arg, Lys) амінокислот. Очікується, що ізоелектрична точка (pI) буде близькою до нейтральної (конкретне значення має бути визначено експериментально). При фізіологічному pH (7,4) молекула несе негативний заряд і може зв’язуватися з клітинною мембраною або рецептором через електростатичну взаємодію.
Фізичний стан і зовнішній вигляд
Зовнішній вигляд
GLP-1(7-37) зазвичай являє собою білий або майже білий твердий порошок із чистотою більше або дорівнює 95% (виявлено за допомогою ВЕРХ). Продукт високої чистоти має форму однорідного порошку і не містить видимих домішок або грудок.
Щільність і показник заломлення
Щільність: прогнозоване значення становить 1,48 ± 0,1 г/см³ (можливі незначні коливання через відмінності кристалічних форм із різних джерел).
Показник заломлення: прогнозоване значення становить 1,660 (розраховане на основі моделювання молекулярної структури).
Ці параметри відображають ступінь щільної упаковки в його твердому стані та його оптичні властивості.
Розчинність і вибір розчинника
Розчинність у воді
Розчинність GLP-1(7-37) у воді низька (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Кислотні умови (pH ≈ 1): Розчинність більше або дорівнює 50 мг/мл (14,90 мМ) у 0,1 М HCl. Обробка-за допомогою ультразвуку може додатково підвищити розчинність.
Нейтральні умови: Розчинність значно знижується. Не можна використовувати для приготування безпосередньо чисту воду.
Розчинність в органічних розчинниках
80% розчин оцтової кислоти/води: Розчинність більше або дорівнює 10 мг/мл (2,98 мМ), підходить для експериментів, які потребують допомоги органічного розчинника.
ДМСО: Розчинність < 1 мг/мл (майже нерозчинний або слаборозчинний). Використовуйте з обережністю, щоб уникнути впливу на активність поліпептиду.
Стратегії оптимізації розчинності
Регулювання pH: кислотні умови (такі як HCl) можуть розривати міжмолекулярні водневі зв’язки, підвищуючи розчинність.
Ультразвукова-допоміжна солюбілізація: зменшує агрегацію через фізичне руйнування, підвищуючи ефективність розчинення.
Поетапне розчинення: спочатку розчиніть у невеликій кількості кислого розчину, потім розведіть до цільової концентрації.
Стабільність та умови зберігання
Термостабільність
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 градусів) може призвести до деградації або агрегації. Рекомендована температура зберігання -20 градусів, слід уникати повторного заморожування та розморожування.
Світлостабільність
Його потрібно зберігати в темряві (наприклад, у коричневій пляшці або в алюмінієвій фользі). Вплив світла може спровокувати фото{1}}реакції окислення, що пошкоджує молекулярну структуру.
Хімічна стійкість
Вплив рН: він схильний до гідролізу за екстремальних рН (таких як сильні кислоти або сильні основи), втрачаючи свою біологічну активність.
Чутливість до окислення: він містить кілька окислюваних амінокислот (таких як Met, Trp), і повинен працювати під захистом інертного газу (наприклад, азоту).
Реакційна активність і кореляція біологічних функцій
Активність зв'язування рецепторів
GLP-1(7-37) здійснює свою дію шляхом активації рецептора GLP-1 (GLP-1R). N-кінцеві (His⁷-Glu²¹) і С-кінцеві (Lys²⁸-Gly³7) області мають вирішальне значення для зв’язування рецептора. Хімічні модифікації (такі як з’єднання ланцюга жирної кислоти) можуть подовжити його період напіввиведення, але ключові сайти повинні залишатися активними.
Чутливість до гідролізу ферментів
Він легко розкладається дипептидилпептидазою-4 (DPP-4), що призводить до інактивації. Природний GLP-1(7-37) має період напіврозпаду лише 1-2 хвилини та потребує структурної модифікації (наприклад, бічного ланцюга жирної кислоти ліраглутиду) для підвищення стабільності.
Перевірка біоактивності
Його здатність підвищувати секрецію інсуліну перевіряється за допомогою клітинних експериментів (таких як клітини INS-1) або тваринних моделей (таких як експеримент з гіперглікемічним затискачем), підтверджуючи пряму кореляцію між хімічними властивостями та біологічними функціями.
FAQ
Кому не можна приймати GLP-1?
+
-
Пацієнтам із такими станами, як депресія або розлади харчування, можливо, знадобляться додаткові міркування перед початком терапії GLP-1. У деяких випадках ці ліки можуть загострювати проблеми з психічним здоров’ям, тому важливо лікувати ці захворювання разом із будь-яким лікуванням для схуднення.
Що Ozempic робить з вашим обличчям?
+
-
Швидка втрата ваги, досягнута за допомогою Ozempic, може зменшити об’єм обличчя, що призведе до в’ялості шкіри, ліній і зморшок, або впадини стануть більш помітними. Є кілька факторів, які слід враховувати під час схуднення, щоб запобігти виникненню Ozempic face. Зневоднення може посилити негативні наслідки.
Який найдешевший спосіб отримати GLP-1?
+
-
Зі страхуванням: якщо ваш план покриває GLP-1s, ваша доплата буде найдешевшим варіантом. Схвалено FDA-(ціна готівкою): генеричний ліраглутид наразі є найдешевшим агоністом glp 1, який повністю схвалено-FDA та доступний для пацієнтів, які оплачують готівкою.
Популярні Мітки: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, постачальники, виробники, завод, опт, купити, ціна, оптом, продам