2-бромпіридин-4-карбонова кислота CAS 66572-56-3

Найбільш фундаментальним і широко використовуваним біологічним застосуванням є біохімічний реагент. У наукових дослідженнях про життя він може служити як біоматеріал або органічна сполука, обслуговуючи різні експериментальні сценарії, такі як скринінг ліків, перевірка цілі та дослідження сигнального шляху. Ця сполука належить до категорії біохімічних реагентів, і її молекулярна структура містить дві високоактивні функціональні групи, атом брому та карбоксильну групу, що робить її дуже гнучкою в наступних реакціях дериватизації.

Дослідники можуть використовувати атоми брому для зв’язку Сузукі, зв’язку Бухвальда, нуклеофільного заміщення та інших реакцій побудови зв’язків вуглецю вуглецю вуглецю або гетероатомів вуглецю. Вони також можуть перетворювати карбоксильні групи в похідні, такі як естери, аміди та гідразиди, таким чином швидко створюючи структурно різноманітні бібліотеки сполук. Саме ця «біфункціональна» хімічна властивість робить його широко використовуваним універсальним блоком у хіміко-біологічних лабораторіях.

У конкретних цільових експериментах зі скринінгу його безпосередньо застосовували для скринінгу інгібіторів взаємодії білка RMI-FANCM.

Експеримент спрямований на пошук маломолекулярних сполук, які можуть заважати взаємодії між білком RMI та білком FANCM, а їхні похідні є одними з молекул-кандидатів у цій системі скринінгу. Взаємодія RMI-FANCM відіграє вирішальну роль у шляху відновлення пошкоджень ДНК, і її інгібування може стати новою точкою входу для проти-пухлинних стратегій. Цей додаток повністю демонструє, що він є не тільки синтетичною сировиною, але й може безпосередньо брати участь у оцінці біологічної активності у вигляді вихідного матеріалу.

Застосування кислоти в проти-біологічних дослідженнях пухлин є особливо помітним. Національний інститут раку (NCI) у Сполучених Штатах включив його в експериментальну систему пригнічення росту клітинних ліній пухлин людини та провів систематичне тестування активності на багатьох лініях ракових клітин. Зокрема, в експерименті NCI з інгібування росту клітинної лінії пухлини людини 2-бром використовувався для скринінгу однієї дози клітинної лінії раку молочної залози MCF7 і клітинної лінії раку яєчників IGROV1.

MCF7 — це лінія клітин раку молочної залози людини з позитивним рецептором естрогену, яка є класичною моделлю для вивчення чутливості до ліків гормонозалежного раку молочної залози; IGROV1 — це лінія клітин, отримана від пацієнтів з раком яєчників, яка має різний ступінь чутливості до різних хіміотерапевтичних препаратів. Експериментальні результати показали, що його похідні виявляють певну інгібіторну активність у цих клітинних лініях, забезпечуючи важливі підказки сполуки свинцю для подальшої розробки проти-пухлинних препаратів на основі скелета піридинкарбонової кислоти.

Варто зазначити, що проти-протипухлинний потенціал сполуки 2-бром-4-піридинкарбонової кислоти не обмежується клітинним рівнем. У подальших дослідженнях фармацевтичної хімії було підтверджено, що він є ключовим синтетичним матеріалом для фторованих і азотовмісних гетероциклічних препаратів, включаючи синтез інгібіторів JAK. JAK (Янус-кіназа) є основною кіназою в сигнальному шляху цитокінів, а інгібітори JAK є важливим класом ліків для лікування аутоімунних захворювань, таких як фіброз кісткового мозку, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит і гематологічні пухлини. Завдяки реакції перехресного сполучення за участю його атома брому можна досягти ефективної конструкції каркасів інгібітора JAK, що містять піридинові кільця, що робить його незамінним компонентом у цій високоцінній фармацевтичній галузі.

Крім того, він також відіграв важливу роль у відкритті та дослідженні інгібіторів VEGFR-2. VEGFR-2 (рецептор судинного ендотеліального фактора росту 2) є ключовим регуляторним фактором ангіогенезу пухлини, і інгібування VEGFR-2 може ефективно блокувати кровопостачання пухлин, тим самим пригнічуючи ріст пухлини. У відповідних дослідженнях було успішно синтезовано низку біс (арилусечовини) інгібіторів VEGFR-2, використовуючи його як вихідний матеріал за допомогою реакції сполучення Сузукі з арилбороновою кислотою. Ці сполуки продемонстрували чудову активність у вивченні фрагментів зв’язування шарнірної області, демонструючи свою потужну здатність як одиниць побудови молекулярного скелета ліків.

Крім проти-пухлинної боротьби, важливе значення має розробка інгібіторів метаболічних ферментів. Типовим випадком є ​​його застосування в розробці інгібіторів мишачої тригліцеридної ліпази (ATGL). ATGL є ферментом, що обмежує швидкість метаболізму ліпідів, каталізує реакцію першого етапу гідролізу тригліцеридів і має вирішальний вплив на виникнення та розвиток метаболічних захворювань, таких як ожиріння, резистентність до інсуліну та не-алкогольна жирова хвороба печінки. Дослідники синтезували серію похідних, використовуючи його як батьківське ядро, і оцінили його інгібіторну активність ATGL за допомогою систематичних досліджень зв’язків структури-активності.

Результати показують, що сполуки на основі цього скелета мають помірну або хорошу інгібіторну активність проти ATGL, забезпечуючи цінні провідні структури для розробки нових препаратів проти ожиріння та метаболічного синдрому. Ця програма повністю демонструє свої унікальні переваги в хімічній біології: атом азоту на його піридиновому кільці може утворювати водневі зв’язки або координуватися із залишками амінокислот в активному центрі ферменту, тоді як атоми брому та карбоксильні групи забезпечують велику кількість сайтів дериватізації, що дозволяє дослідникам точно регулювати фізико-хімічні властивості та селективність молекули, зберігаючи основний фармакофор.

У ширшій галузі медичної хімії,2-Бромпіридин-4-карбонова кислотавикористовується як універсальний проміжний продукт для модифікації та синтезу молекулярних структур ліків. Піридинове кільце є одним із найпоширеніших гетероциклів у молекулах ліків. Згідно зі статистичними даними, понад 20% проданих на ринку лікарських засобів з низькою молекулою містять піридин або його відновлений продукт, піридинове кільце.

Надано піридинову платформу з попередньо встановленими атомами брому та карбоксилу, що дозволяє хімікам-медикам ефективно проводити структурні модифікації у двох напрямках: перший полягає у використанні атомів брому для різних реакцій перехресного сполучення, каталізованих паладієм, введення ароматичних, вінілових, алкільних та інших функціональних груп для швидкого розширення структурного різноманіття молекул; Другий полягає у використанні карбоксильних груп для амідування, етерифікації, відновлення та інших реакцій для регулювання полярності, розчинності та фармакокінетичних властивостей молекул.

У синтезі антагоністів білкових рецепторів він також є важливою вихідною речовиною. Наприклад, у дослідженні синтезу класу 2-арил-4-(1Н-піразол-3-іл)піридинових подвійних цільових інгібіторів LSD1/HDAC 2-бром-4-йодпіридин (високо корельований зі структурою 2-бром-4-піридинкарбонової кислоти) використовувався як ключовий проміжний продукт і сполука з подвійною епігенетичною регуляторною активністю був створений за допомогою взаємодії Сузукі та реакції піразолборної кислоти. Ці подвійні цільові інгібітори продемонстрували унікальні переваги в лікуванні гематологічних і солідних пухлин, і відправною точкою їхнього синтетичного шляху є бромпіридиновий блок, представлений бромпіридинкарбоновою кислотою.