Адренергічні рецептори належать до надродини G-білкових-рецепторів і складають молекулярну основу, що лежить в основі фармакологічної діїнорадреналіну тартрат. Відмінності в розподілі тканин і низхідних сигнальних шляхах між підтипами рецепторів визначають цільові терапевтичні ефекти препарату. Після внутрішньовенного введення в кровообіг препарат швидко дифундує до цільових тканин, включаючи системні кровоносні судини, серце та нервові термінали, де він специфічно зв’язується зі спорідненими рецепторами та ініціює трансдукцію сигналу.

₁ рецептори рясно експресуються на клітинних мембранах гладких м’язів судин у системних артеріолах і венулах, з найвищою щільністю в судинах шкіри та слизової оболонки, судинах нирок, мезентеріальних судинах, судинах головного мозку та судинах скелетних м’язів.

Його зв’язування з рецепторами ₁ активує білки Gq,-з’єднані з рецепторами, і запускає каскади передачі сигналів нижче; це є основним механізмом, що опосередковує вазоконстрикцію та підвищення опору периферичних судин. ₂-рецептори переважно розташовані на пресинаптичній мембрані симпатичних нервових закінчень, з незначною експресією в центральній нервовій системі та гладких м’язах судин.

Зв’язуючись із пресинаптичними ₂-рецепторами, препарат активує інгібіторні білки Gi, щоб здійснювати регуляцію негативного зворотного зв’язку, пригнічуючи подальше вивільнення ендогенного норадреналіну із закінчень симпатичних нервів, запобігаючи надмірній симпатичній активації та забезпечуючи само-регуляцію фармакологічних ефектів.

₁ рецептори зосереджені в основному на мембранах кардіоміоцитів, синоатріальному та атріовентрикулярному вузлах.

Зв’язування препарату з рецепторами 1 активує білки Gs, щоб опосередкувати передачу сигналів вниз за течією та м’яко модулювати скоротливість міокарда та частоту серцевих скорочень. Оскільки препарат виявляє значно нижчу спорідненість до ₁-рецепторів, ніж до рецепторів, його кардіостимулюючий ефект слабший, ніж його судинозвужувальний ефект, і значної тахікардії не виникає. Це є основною причиною його кращої гемодинамічної стабільності порівняно з іншими катехоламінами в клінічній практиці.

(I) Механізм периферичного звуження судин і регуляції периферичного опору

Основною мішенню для нього є судинна система. Препарат викликає потужне вазоконстрикцію широкого-спектру шляхом повної активації рецепторів ₁ на гладких м’язах судин. На мікроциркуляторному рівні звуження артеріол, резистентних судин, помітно підвищує загальний периферичний опір; звуження венул, ємнісних судин, зменшує накопичення периферичної крові та збільшує венозне повернення. Разом ці два ефекти регулюють об’єм циркулюючої крові та артеріальний тиск.

Сприйнятливість судин ступінчасто змінюється в різних тканинах.

Вазоконстрикція шкіри та слизових оболонок є найбільш вираженою, ефективно покращуючи периферичну перфузію та усуваючи прохолодну, липку шкіру, яка спостерігається під час шоку.

Ниркова та мезентеріальна вазоконстрикція є проміжною, перенаправляючи кров від менш життєво важливих вісцеральних русл, щоб надати пріоритет перфузії серця та мозку. Звужувальний вплив на церебральні та коронарні судини виражено слабо; натомість компенсаторне підвищення артеріального тиску покращує перфузію в цих територіях. Ця схема цілеспрямованої вазоконстрикції точно скасовує -пов’язану з шоком вазодилатацію та знижений периферичний опір, швидко підвищує середній артеріальний тиск і-відновлює стабільний градієнт системного тиску.

(II) Механізм двонаправленої серцевої регуляції

Норадреналіну тартратчинить двонаправлений вплив на серце, що включає пряму фармакологічну дію та непряму рефлекторну модуляцію. Безпосередньо препарат активує рецептори міокарда ₁, стимулюючи внутрішньоклітинну аденілітциклазу, підвищуючи концентрацію циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), підсилюючи трансмембранний приплив кальцію і, таким чином, посилюючи скоротливу здатність міокарда, прискорюючи провідність і помірно збільшуючи ударний об’єм.

У регуляції серця домінує непрямий рефлекторний шлях. Потужна периферична вазоконстрикція, викликана препаратом, швидко підвищує артеріальний тиск, стимулюючи барорецептори в каротидному синусі та дузі аорти, активуючи вагусний рефлекс і пригнічуючи симпатичний відтік.

Кінцевим результатом є брадикардія та зниження потреби міокарда в кисні. Цей комбінований профіль «позитивної інотропії плюс-уповільнення серцевого ритму» дозволяє підвищити артеріальний тиск без суттєвого збільшення серцевого навантаження, ефективно зменшуючи побічні явища, такі як тахіаритмії та ішемія міокарда. Тому він підходить для пацієнтів із шоком або гіпотензією, ускладненою серцевою дисфункцією.

Загалом препарат чинить помірний вплив на серцевий викид, підтримуючи стабілізацію кровообігу, зберігаючи стабільну роботу серця.

(III) Механізм нейроендокринного негативного зворотного зв'язку

Окрім впливу на периферичний кровообіг, препарат ініціює нейроендокринний негативний зворотний зв’язок шляхом активації пресинаптичних рецепторів ₂ на закінченнях симпатичних нервів. Активація ₂-рецептора діє через білки Gi, інгібуючи аденілілциклазу, знижуючи внутрішньокінцеві концентрації цАМФ, зменшуючи приплив кальцію та пригнічуючи везикулярне вивільнення нейромедіаторів.

Це блокує надмірну секрецію ендогенного норадреналіну та адреналіну. Механізм врівноважує пресорний ефект екзогенного препарату для запобігання надмірній гіпертензії, одночасно стримуючи стійку симпатичну гіперактивацію та обмежуючи-опосередкований катехоламіном вазоспазм і пошкодження міокарда, таким чином підтримуючи нейроендокринний гомеостаз.

Макроскопічні фармакологічні ефекти його виникають в основному через активацію специфічних внутрішньоклітинних сигнальних каскадів у клітинах-мішенях. Чіткий зв’язок білка G між підтипами рецепторів викликає відмінні клітинні реакції, утворюючи повний молекулярний механізм дії.

Вазоконстриктивний шлях, опосередкований ₁-рецептором-: зв’язування препарату з ₁-рецепторами активує білки Gq, сприяючи гідролізу фосфатидилінозитолбісфосфату в інозитолтрифосфат (IP3) і діацилгліцерин (DAG). IP₃ запускає вивільнення кальцію з внутрішньоклітинних запасів і підвищує концентрацію вільного кальцію в цитозолі; DAG активує протеїнкіназу C і синергетично підсилює кальцій-залежні скорочувальні відповіді.

Кальцій зв’язується з тропоніном, прискорюючи ковзання міофіламентів у гладких м’язах судин і зрештою викликаючи вазоконстрикцію та підвищення периферичного опору.

₂-рецептор-опосередкований гальмівний шлях: активовані ₂-рецептори з’єднуються з білками Gi, пригнічуючи аденілілциклазу, знижуючи внутрішньоклітинний цАМФ, знижуючи активність протеїнкінази А, зменшуючи приплив кальцію до нервових закінчень і пригнічуючи вивільнення нейромедіаторів до повного негативного зворотного зв’язку. Цей шлях також м’яко обмежує надмірне скорочення гладкої мускулатури судин, врівноважуючи потужний констриктивний сигнал від рецепторів ₁ і уникаючи мікроциркуляторної оклюзії.

₁-рецептор-регуляторний шлях міокарда: активовані ₁-рецептори з’єднуються з білками Gs, стимулюючи аденілілциклазу, підвищуючи рівні цАМФ у міокарді та активуючи протеїнкіназу А. Це відкриває кальцієві канали типу L- на мембранах кардіоміоцитів, збільшує приплив кальцію та посилює скорочувальну здатність; він також прискорює синоатріальний автоматизм і атріовентрикулярну провідність для отримання легкої позитивної інотропії. Прямий вплив цього шляху є помірним і частково нейтралізується вагусним барорефлексом, викликаним підвищенням артеріального тиску, тому надмірної серцевої стимуляції не відбувається.