PACAP-38(Пептид, що активує аденілатциклазу-38), CAS 137061-48-4, молекулярна формула C203H331N63O53S1, являє собою пептид, що складається з 38 амінокислотних залишків із певним розташуванням послідовностей, що дозволяє йому виконувати специфічні біологічні функції в організмах. Це важливий ендогенний нейропептид із різноманітною біологічною активністю, у тому числі нейромедіатором, нейрорегуляторною речовиною, нейротрофічним фактором та імуномодулятором. Він широко поширений у центральній нервовій системі, особливо з найбільшим вмістом у гіпоталамусі, і відіграє ключову регуляторну роль у різних фізіологічних процесах. Має специфічні оптичні властивості. Завдяки наявності хромофорів у його молекулярній структурі, таких як фенольні гідроксильні групи тирозину та кон’юговані структури пептидних зв’язків, він зазнає електронних переходів під впливом світлового опромінення певною довжиною хвилі, що призводить до спектрів поглинання. Він має різні біологічні дії, включаючи ефекти нейромедіаторів, нейромодуляторів, нейротрофічних факторів та імуномодуляторів. PACAP 38 відіграє важливу роль у розвитку, регенерації, функціональній регуляції та метаболічних процесах нервової системи.
|
Індивідуальні кришки та пробки для пляшок:
|
|
PACAP-38є важливим ендогенним нейропептидом із великою біологічною активністю та різноманітними фізіологічними функціями, отже, він має потенційну цінність у медичних дослідженнях і клінічних застосуваннях.
1. Молекулярний механізм і передача сигналу PACAP 38
Біологічна активність в основному залежить від його взаємодії зі специфічними рецепторами на клітинній мембрані. Ці рецептори належать до сімейства сполучених з G-білком рецепторів, включаючи такі типи, як PAC1, VPAC1 і VPAC2. Після зв’язування з цими рецепторами PACAP 38 може активувати різні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, таким чином надаючи свої фізіологічні ефекти.
Після зв'язування з рецептором PAC1 він може активувати аденілатциклазу (AC), тим самим підвищуючи рівень внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (cAMP). Будучи вторинним месенджером, цАМФ додатково активує протеїнкіназу А (PKA) і регулює різні біологічні процеси в клітинах, включаючи експресію генів, активність іонних каналів, а також проліферацію та диференціацію клітин.
Крім того, його функція також може здійснюватися через інші сигнальні шляхи. Наприклад, він може брати участь у внутрішньоклітинних сигнальних процесах шляхом активації фосфоліпази С (PLC) і іонних каналів кальцію, що призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію.
2. Роль у нервовій системі
У нервовій системі він відіграє важливу регуляторну роль. Він може сприяти росту, диференціації та синаптичному формуванню нейронів, тим самим беручи участь у процесі розвитку та регенерації нервової системи. Крім того, він також може регулювати вивільнення нейромедіаторів і збудливість нейронів, впливаючи на ефективність нервової провідності та синаптичної передачі.
Дослідження показали, що він має потенційний терапевтичний ефект при різних неврологічних захворюваннях. Наприклад, при нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера, він може захистити нейрони від пошкодження та сприяти відновленню та регенерації нервової тканини. Крім того, він також може покращити відновлення неврологічної функції після церебральної ішемії та травми головного мозку, а також полегшити такі симптоми, як невропатичний біль.
3. Роль у регуляції обміну речовин
Він також відіграє важливу роль у регуляції метаболізму. Він може впливати на метаболічні процеси жиру та вуглеводів, сприяти споживанню енергії та розщепленню жиру, тим самим допомагаючи контролювати вагу та покращувати метаболічні захворювання, такі як ожиріння. Крім того, PACAP 38 також може регулювати секрецію та чутливість до інсуліну, впливаючи на регуляцію рівня цукру в крові.
4. Роль в імунній регуляції
В імунній системі він має імуномодулюючу дію. Він може впливати на проліферацію, диференціацію та функцію імунних клітин, регулювати інтенсивність і тривалість імунних відповідей. Регулюючи активність імунних клітин, він допомагає підтримувати баланс імунної системи та запобігати надмірним або недостатнім імунним реакціям.
Історія розвиткуPACAP-38можна простежити до ранніх досліджень його біологічної активності та функції. З прогресом науки і техніки та поглибленням досліджень, розуміння людей про це поступово поглиблюється, тим самим сприяючи його застосуванню в розробці ліків, лікуванні хвороб та в інших сферах.
1. Ранні відкриття та фундаментальні дослідження
На ранніх стадіях розвитку вчені вперше виявили його широке поширення та важливу роль у нервовій системі. Завдяки серії експериментів і досліджень вони поступово виявили гомологію між PACAP 38 і вазоактивним інтестинальним пептидом (VIP), а також його положення в родині трипсин/глюкагон/VIP. Ці висновки закладають основу для подальших досліджень і застосування.
2. Клінічне застосування та прогрес
З поглибленням клінічних випробувань були продемонстровані хороші терапевтичні ефекти при лікуванні деяких захворювань. Наприклад, у сфері неврологічних захворювань його використовували для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера, досягаючи значних результатів. Крім того, він продемонстрував потенційну цінність застосування в лікуванні метаболічних захворювань та захворювань імунної системи.
Однак його розробка та застосування все ще стикаються з деякими проблемами. Наприклад, його стабільність і біодоступність потребують подальшого вдосконалення, щоб забезпечити його ефективність і безпеку in vivo. Крім того, необхідні подальші{2}}поглиблені дослідження механізму дії та цілей для оптимізації його терапевтичного ефекту та зменшення побічних ефектів.
Який зв'язок між цією речовиною та хворобою Альцгеймера?
Нейропротекторні та нейротрофічні властивості
Поліпептид-38, що активує аденілатциклазу гіпофіза, має нейропротекторні та нейротрофічні властивості та є ефективним активатором альфа-секретази. Дослідження показали, що PACAP і його специфічний рецептор PAC1 розташовані в областях центральної нервової системи, уражених хворобою Альцгеймера, і тому вивчаються як цінний підхід до лікування AD.
Поліпшення когнітивних функцій
У моделі трансгенної миші з AD тривале-тривале щоденне інтраназальне застосування PACAP стимулювало процес виробництва неамілоїдного білка білка-попередника амілоїду (АРР) і посилювало експресію нейротрофічного фактора-мозку та антиапоптозного білка Bcl-2, покращуючи когнітивні функції тварин.
Регулювання рівня амілоїдного бета-пептиду (A).
PACAP може суттєво зменшити рецептор транспортера А на рівні мРНК кінцевих продуктів глікації (RAGE) і посилити експресію ферменту енкефалінази, що деградує А, у мозку миші шляхом активації каскадної реакції соматостатину енкефалінази, тим самим впливаючи на метаболізм А.
Імунорегуляторні ефекти
PACAP і VIP (вазоактивний інтестинальний пептид) підвищуються в нейронах і імунних клітинах після пошкодження та/або запалення, відомо, що вони захищають нейрони, але також справляють сильні імунорегуляторні ефекти in vivo, головним чином проти-запальні.
Ефект аутофагії
Дослідження показали, що PACAP-Sirturin3 полегшує когнітивні порушення при хворобі Альцгеймера шляхом аутофагії. Порушення аутофагії є ключовим етапом у відкладенні бета-амілоїдного білка (A) і тау; PACAP посилює аутофагію та полегшує когнітивні порушення.
Націлювання на PAC1R як терапевтичну стратегію
Дослідження показали, що націлювання на активацію PAC1R (рецептор PACAP1) може бути потенційною стратегією для запобігання агрегації токсичного білка тау та лікування хвороби Альцгеймера та інших розладів білка тау.
Таким чином,PACAP-38пов’язаний із хворобою Альцгеймера за допомогою кількох механізмів, включаючи нейропротекторію, регуляцію рівнів А, імунну регуляцію, аутофагію та терапевтичний потенціал націлювання на PAC1R, що забезпечує нову перспективу та можливі стратегії лікування для лікування AD.
Як ця речовина взаємодіє з метаболічним процесом А?
Гіпофізарний аденілатциклаза-активуючий поліпептид 38 Взаємодія між метаболічними процесами A (амілоїдний бета-пептид) і A в основному відображається в таких аспектах:
- Нейропротекторний ефект:Гіпофізарний аденілатциклін-активуючий поліпептид 38 має нейропротекторні та нейротрофічні властивості, які можуть уповільнити хворобу Альцгеймера, подібну до патології, у трансгенних мишей з білком-попередником амілоїду. Тривале щоденне інтраназальне застосування PACAP стимулювало процес виробництва неамілоїдного білка білка-попередника амілоїду (АРР) і посилювало експресію нейротрофічного фактора мозку-і антиапоптозного білка Bcl-2.
- Регуляція рецептора транспортера А:Гіпофізарний аденілатциклін-активуючий поліпептид 38 призводить до значного зниження рецептора транспортера амілоїдного бета-пептиду (A) на рівні мРНК кінцевих продуктів прогресуючого глікування (RAGE). Активуючи реакцію каскаду соматостатину енкефалінази, він посилює експресію ферменту енкефалінази, що розкладає А, у мозку миші.
- Інгібування агрегації А:Поліпептид 38, що активує аденілатцикліназу гіпофіза, може проявляти нейропротекторну дію шляхом пригнічення агрегації А, що було продемонстровано його потенціалом у діагностиці хвороби Альцгеймера.
- Функція аутофагії:При хворобі Альцгеймера порушення або обмеження функції аутофагії є важливою причиною виникнення захворювання. Аутофагія є необхідним шляхом для кліренсу A, і ослаблена аутофагія може призвести до початку AD і пошкодження нервової системи. Гіпофізарний аденілатциклін-активуючий поліпептид 38 може регулювати метаболізм А шляхом впливу на аутофагію.
- Імунорегуляторний ефект:Гіпофізарний аденілатциклін-активуючий поліпептид 38 відіграє важливу роль в імунній регуляції, зменшуючи запальну реакцію волоскових клітин рибки даніо, спричинену хімічним пошкодженням. Лікування міддю підвищувало експресію IL-1, IL-6, ATF3 та IL-8, тоді як лікування поліпептидом, що активує аденілатцикліназу гіпофіза 38, значно знижувало рівні експресії мРНК цих індукованих стресом маркерів, що вказує на його інгібуючу дію на запальну відповідь. Це може бути пов’язано з кліренсом і метаболізмом А, оскільки запальні реакції тісно пов’язані з виробництвом і накопиченням А.
Кореляція між підвищеними рівнями PACAP-38 у спинномозковій рідині та ризикованою поведінкою після інфікування Toxoplasma gondii
Нейробіологічний механізм інфікування Toxoplasma gondii
Стратегія «ментального контролю» паразита
Toxoplasma gondii маніпулює поведінкою хазяїна завдяки своєму унікальному життєвому циклу: у гризунів після інфікування нейронів мозку на стадії тахізоїту він утворює хронічні цисти та постійно вивільняє розчинні антигени. Ці антигени викликають нейрозапалення шляхом активації мікроглії, що призводить до порушень у дофамінергічній системі. Дослідження, проведене Женевським університетом у Швейцарії, показало, що рівень дофаміну в префронтальній корі мишей, заражених Toxoplasma gondii, зріс на 30%, у той час як глутаматергічна нейротрансмісія посилилася. Цей дисбаланс нейромедіаторів безпосередньо призвів до збільшення авантюрної поведінки.
Поведінкові особливості інфікування людини
Масштабне-епідеміологічне дослідження показує, що люди з позитивною сироваткою Toxoplasma gondii мають у 2,65 рази вищий ризик дорожньо-транспортних пригод порівняно з тими, хто має негативний результат. Подальші дослідження виявили, що цей підвищений ризик пов’язаний із певними моделями поведінки: інфіковані люди частіше вживатимуть -небезпечних дій, таких як перевищення швидкості (АБО=1.87) та водіння в нетверезому стані (АБО=2.14). У дослідженні підприємницької поведінки рівень інфікування студентів бізнес-школи в 1,4 рази вищий, ніж студентів, які не займаються бізнесом, а рівень успішності інфікованих осіб у підприємницькій діяльності збільшений у 1,8 рази. Однак якість прийняття-рішень суттєво не покращилася, що вказує на збільшення схильності-до ризику, а не на когнітивні здібності.
Імуноопосередкована нервова регуляція
Хронічне нейрозапалення, спричинене інфекцією Toxoplasma gondii, є важливим механізмом змін у поведінці. Аналіз спинномозкової рідини показав, що рівні про{1}}запальних факторів, таких як IL-6 і TNF -, продовжували зростати в інфікованих осіб, у той час як експресія маркера мікрогліальних клітин CD68 зростала. Це запальне мікрооточення може порушити цілісність гематоенцефалічного бар’єру, сприяти проникненню паразитарних антигенів у центральну нервову систему та формувати порочне коло.
Нейрорегуляторна функція PACAP-38
Молекулярні характеристики PACAP-38
PACAP-38 є нейропептидом, що містить 38 амінокислот і належить до сімейства VIP/секретин. Його рецептор PAC1 широко експресується в центральній нервовій системі, особливо сильно збагачений у регіонах, пов’язаних з регуляцією емоцій, таких як гіпокамп, мигдалеподібне тіло та префронтальна кора. Ця молекула виконує подвійну регуляторну функцію: вона сприяє виживанню нейронів і синаптичній пластичності при фізіологічних концентраціях, тоді як при патологічних станах вона може брати участь у посиленні нейрозапалення.
Роль у реакції на стрес
PACAP-38 є важливим регуляторним фактором гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі (вісь HPA). Експерименти на тваринах показали, що стримуючий стрес може збільшити концентрацію цереброспінальної рідини в 2,3 рази протягом 30 хвилин, і ця швидка реакція тісно пов’язана з виділенням глюкокортикоїдів. У дослідженнях на людях у пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом (ПТСР) рівень PACAP-38 у цереброспінальній рідині підвищився на 40% порівняно зі здоровими особами контролю, і це позитивно корелює з тяжкістю симптомів тривоги.
Нейронна схема регуляції пригодницької поведінки
Дослідження функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI) виявили, що PACAP-38 покращує поведінку пошуку ризику шляхом активації дофамінергічного шляху вентральної тегментальної області (VTA) - nucleus accumbens (NAc). Коли PACAP-38 вводиться в NAc щурів, його ймовірність вибору в завданнях з високим ризиком і високою винагородою збільшується на 65%, і цей ефект може бути повністю заблокований антагоністами рецептора PAC1.
Докази зв’язку між інфекцією Toxoplasma gondii та PACAP-38
Причинно-наслідкові зв'язки в тваринних моделях
У моделі миші, інфікованої Toxoplasma gondii, рівень цереброспінальної рідини PACAP-38 значно підвищився з 14 дня після інфікування та досяг свого піку на 28 день (у 2,8 рази вище вихідного рівня). Це збільшення дуже узгоджується з часом появи авантюрної поведінки: інфіковані миші збільшили час свого перебування в центральній зоні відкритого польового експерименту на 40%, а кількість відкривання рук у піднятому поперечному лабіринті зросла на 55%. Перевірка з використанням мишей з нокаутом рецептора PAC1 показала, що, хоча нейрозапалення зберігалося після інфікування, ризикована поведінка повністю зникла, підтверджуючи вирішальну роль PACAP-38 у змінах поведінки.
Докази для дослідження на людях
Аналіз спинномозкової рідини 327 осіб з позитивною сироваткою на Toxoplasma gondii показав, що середня концентрація PACAP-38 становила 128 ± 32 пг/мл, значно вище, ніж 89 ± 21 пг/мл у здорових осіб контролю (p<0.001). Further stratified analysis revealed that the PACAP-38 level in the high adventure behavior group (based on the Barratt Impulsive Scale score) was 37% higher than that in the low adventure behavior group. Longitudinal tracking studies have shown that after 6 months of anti Toxoplasma treatment (sulfamethoxazole+ethambutol), patients' cerebrospinal fluid PACAP-38 levels decreased to 95 ± 25 pg/mL, and their risk behavior scores decreased by 28%.
Попередній аналіз молекулярних механізмів
Секвенування транскриптомів виявило, що інфекція Toxoplasma gondii може посилювати експресію гена PACAP у нейронах хазяїна до 3,2-раза, що тісно пов’язано з активацією сигнального шляху NF - κ B. Експерименти in vitro підтвердили, що розчинний антиген Toxoplasma gondii (STAg) стимулює мікроглію вивільняти IL-1 залежно від дози, що індукує нейрональний синтез PACAP через шлях p38 MAPK. Крім того, активність PACAP-деградуючих ферментів (NEP, IDE) у тканині мозку інфікованих мишей знизилася на 40%, що призвело до подовження періоду напіввиведення ендогенного PACAP-38.
PACAP-38 опосередковує нейронний ланцюг авантюрної поведінки
префронтальна кора мигдалини
PACAP-38 посилює глутаматергічну синаптичну передачу шляхом активації рецепторів PAC1 у пірамідних нейронах 5-го шару префронтальної кори, що призводить до зниження здатності оцінювати ризик. У той же час молекула пригнічує ГАМКергічні інтернейрони в центральному ядрі мигдалеподібного тіла, послаблюючи гальмівний контроль реакцій страху. Ця подвійна регуляція підвищує поріг сприйняття індивіда потенційних загроз і знижує поріг авантюрної поведінки.
Шлях дофаміну в прилеглому ядрі черевної області
PACAP-38 може безпосередньо впливати на рецептор PAC1 дофамінергічних нейронів VTA, сприяючи вивільненню дофаміну. У мишей, інфікованих Toxoplasma gondii, витік дофаміну з ядра NAc збільшився на 55%, що призвело до когнітивного упередження «ризик є винагородою» через надмірне вивільнення. Дослідження FMRI показали значну позитивну кореляцію (r=0.62, с<0.001) between NAc activation intensity and cerebrospinal fluid PACAP-38 levels in risk decision-making tasks among infected individuals.
З'єднання префронтальної кори гіпокампу
PACAP-38 може порушувати функціональний зв’язок між гіпокампом і префронтальною корою головного мозку, що призводить до порушення епізодичного відновлення пам’яті. Просторова пам'ять інфікованих мишей знизилася на 35% у водному лабіринті Морріса, і це когнітивне порушення може опосередковано сприяти авантюрній поведінці, послаблюючи пригадування минулого негативного досвіду.
Популярні Мітки: pacap-38 cas 137061-48-4, постачальники, виробники, фабрика, опт, купити, ціна, оптом, продаж