Ендоморфін-1

Ендоморфін-1Основний потенціал застосування лежить у сфері знеболення. Його анальгетичний механізм подібний до механізму традиційних опіоїдних препаратів, але має значну перевагу у зменшенні побічних ефектів, забезпечуючи новий підхід до вирішення клінічної дилеми аналгезії. Специфічно зв’язуючись із MOR у центральній нервовій системі (ЦНС), він ініціює шляхи гальмування провідності болю. Зокрема, у вентролатеральному періакведуктальному сірому (vlPAG) регіоні щурів він зменшує тонічне пригнічення серотонінергічних нейронів шляхом пригнічення активності ГАМКергічних нейронів і посилює ефект модулювання низхідного болю через ефект розгальмування для досягнення потужної аналгезії.

У порівнянні з традиційними опіоїдами, такими як морфін, його анальгетичні властивості більш клінічно привабливі. По-перше, він швидко починає діяти з еквівалентною ефективністю: досліди на тваринах показали, що він досягає свого піку знеболення через 10 хвилин після введення, з інтенсивністю знеболення, порівнянною з морфіном, і може ефективно полегшити гострий біль і невропатичний біль. По-друге, він значно зменшив побічні ефекти: частота загрозливих для життя-побічних ефектів, таких як пригнічення дихання та звикання, набагато нижча, ніж у традиційних опіоїдів, причому ризик пригнічення дихання знижується більш ніж на 70% порівняно з морфіном.

Останніми роками його застосування для захисту серцево-судинної системи поступово досліджується, зокрема, його новаторський потенціал у профілактиці ішемії міокарда-реперфузійного ушкодження (IRI), що порушує когнітивні обмеження, пов’язані з тим, що він є просто нейропептидом. MOR також експресується на поверхні кардіоміоцитів, і продукт може ініціювати захисний механізм міокарда, незалежний від знеболюючого шляху, шляхом активації цього рецептора, забезпечуючи нову мішень для екстреного лікування та втручання ішемічної хвороби серця.

У щурячій моделі 30-хвилинної ішемії міокарда з наступною 120-хвилинною реперфузією, внутрішньовенна болюсна ін’єкція 50 мкг/кг продукту зменшила розмір інфаркту міокарда на 35%, водночас значно пом’якшуючи окислювальний стрес міокарда та запальні реакції: рівні про{4}}запальних цитокінів IL-6 і TNF- у сироватці крові знизилися. приблизно на 40%, активність супероксиддисмутази (СОД) зросла в 1,8 раза, а вміст малонового діальдегіду (МДА) знизився на 30%.

Примітно, що він не мав істотного впливу на частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск, демонструючи кращу безпеку, ніж традиційні препарати для захисту міокарда. Його захисний механізм можна підсумувати як три{1}}ступінчасту каскадну реакцію: по-перше, активація MOR міокарда для пригнічення перевантаження цАМФ; по-друге, покращення кальцієвого гомеостазу для блокування відкриття мітохондріальної проникної пори (mPTP); і, нарешті, послаблення окисного -запального каскаду та зниження регуляції сигналів апоптозу кардіоміоцитів.

Він широко поширений у відділах головного мозку, включаючи ядро ​​солітарного тракту, гіпоталамус і бліду кулю, і бере участь у різноманітних нейрофізіологічних процесах, таких як регуляція настрою, модуляція схеми винагороди, регуляція функцій вегетативної нервової системи та руховий контроль, забезпечуючи нову перспективу для дослідження нейропсихіатричних захворювань і рухових розладів. З точки зору регуляції настрою, він зв’язується з MOR у схемі винагороди, щоб впливати на вивільнення нейромедіаторів, таких як дофамін і серотонін, і бере участь у регуляції емоційних реакцій, таких як задоволення та почуття досягнення.

Він демонструє унікальну роль у регуляції рухових функцій: двостороння мікроін’єкція його в бліду кулю щурів викликає орофаціальні рухові розлади залежно від дози-, при цьому ефект зберігається протягом 60 хвилин без ослаблення при найвищій дозі, що вказує на те, що він не викликає десенсибілізації рухових-рецепторів. Це відкриття свідчить про те, що ендогенний він може брати участь у патогенезі гіперкінетичних рухових розладів шляхом безперервної активації MOR у блідій кулі, забезпечуючи посилання для патологічних досліджень і терапевтичного цільового скринінгу рухових розладів, таких як хвороба Паркінсона та хорея.

Як високоселективний агоніст MOR, це незамінний інструментальний пептид у фундаментальних наукових дослідженнях, який широко використовується для перевірки функції MOR, аналізу сигнальних шляхів опіоїдних рецепторів і дослідження механізмів болю та нейрофізіології. Його чітко{1}}визначена рецепторна специфічність і біологічна активність є стандартним зразком для скринінгу нових опіоїдних лігандів і перевірки функцій підтипів рецепторів, сприяючи-поглибленим дослідженням механізму дії опіоїдних препаратів.

У 1997 році американський вчений Задіна та його команда вперше виділили та ідентифікували ендоморфін-1-тетрапептид (послідовність: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) із надвисокою спорідненістю та селективністю щодо MOR через систематичний скринінг екстрактів тканини мозку ссавців. Дослідження показали, що він має константу дисоціації (Ki) лише 1,11 нМ для MOR, а спорідненість до δ- або κ-рецепторів більш ніж у 500 разів нижча, демонструючи значно кращу вибірковість порівняно з традиційними ендогенними опіоїдними пептидами. Це відкриття поставило під сумнів попереднє уявлення про те, що ендогенні анальгетики діють лише через невибіркові механізми.

Подальші дослідження підтвердили, що він широко розподіляється в ключових регіонах-регулювання болю, таких як стовбур головного мозку, гіпоталамус і спинний мозок, і його вивільнення збільшується під час больової стимуляції. Експерименти на тваринах показали, що інтрацеребровентрикулярна ін’єкція препарату дає знеболювальний ефект, який можна порівняти з морфіном, але без ефекту максимального ефекту (тобто знеболювальний ефект продовжує посилюватися зі збільшенням дози), а його побічні ефекти, такі як звикання та пригнічення дихання, значно нижчі, ніж у традиційних опіоїдів. Крім того, він також бере участь у серцево-судинній регуляції (наприклад, зниженні артеріального тиску) та імунній регуляції (наприклад, модулюванні функції мікроглії).