4-Феноксифенілборна кислотаявляє собою органічну сполуку, білий твердий порошок, розчинний в етанолі, дихлорметані, хлороформі та ацетонітрилі, слаборозчинний у воді. Основна хімічна властивість цієї сполуки полягає в тому, що вона реагує з ароматичними карбоновими кислотами та ароматичними амінами з утворенням комплексів, тому її часто використовують у флуоресцентному аналізі та реакціях органічного синтезу.
|
Хімічна формула |
C12H11BO3 |
|
Точна маса |
214 |
|
Молекулярна маса |
214 |
|
m/z |
214 (100.0%), 213 (24.8%), 215 (9.7%), 215 (3.2%), 214 (3.2%) |
|
Елементний аналіз |
C, 67.34; H, 5.18; B, 5.05; O, 22.43 |
4-Феноксифенілборна кислотаце широко використовувана органічна сполука з основними застосуваннями, що охоплюють три основні галузі: медицина, органічний синтез і науки про життя, а саме:
4-Феноксифенілборонова кислота є ключовим проміжним продуктом для синтезу протипухлинного препарату ібрутинібу. Ірутиніб, як інгібітор тирозинкінази Брутона (BTK), широко використовується для лікування В-клітинних злоякісних новоутворень, таких як хронічний лімфолейкоз і мантійно-клітинна лімфома. У своєму синтетичному шляху 4-феноксифенілборонова кислота поєднується з галогенованими ароматичними вуглеводнями через реакцію сполучення Сузукі з утворенням вуглець-вуглецевих зв’язків, зрештою будуючи основний скелет ібрутинібу. У дослідженні біології рослин було підтверджено, що 4-феноксифенілборонова кислота є специфічним інгібітором біосинтезу ауксину в Arabidopsis. Він регулює ріст і розвиток рослин, пригнічуючи активність ключових ферментів, які беруть участь у синтезі ауксину, таких як OsYUCCA, і блокуючи перетворення триптофану в ауксин. Ця характеристика робить його важливим інструментом для вивчення сигналізації та морфогенезу рослинних гормонів.
Галузь органічного синтезу: багатофункціональні реакційні реагенти
Як похідна борної кислоти, 4-феноксифенілборна кислота є класичним реагентом для реакцій сполучення Сузукі. Ця реакція каталізується паладієм для досягнення перехресного зв’язку арилової або алкенілборонової кислот з галогенованими ароматичними вуглеводнями, ефективної побудови вуглець-вуглецевих зв’язків і широко використовується в синтезі молекул ліків, молекул пестицидів і біологічно активних молекул. Наприклад, під час синтезу біфенільних сполук 4-феноксифенілборонова кислота може реагувати з бромбензолом, утворюючи 4-феноксибіфеніл, який можна далі модифікувати та використовувати для створення ліків. Його група боронової кислоти (- B (OH) ₂) може зазнавати оборотного ковалентного зв’язування з молекулами, що містять суміжні діольні структури, такі як цукри та пептиди, з утворенням п’яти- або шестичленних циклічних ефірів боронової кислоти. Ця характеристика використовується для маркування, виділення та дослідження функціональності біомолекул. Наприклад, специфічного збагачення та виявлення глікопротеїнів можна досягти за допомогою взаємодії борної кислоти з цукром.
4-Феноксифенілборонову кислоту можна використовувати як прекурсор для біоматеріалів, вводячи функціональні групи (такі як флуоресцентні групи та біотин) шляхом хімічної модифікації для побудови біосенсорів або систем доставки ліків. Наприклад, його група борної кислоти може поєднуватися з молекулами глюкози для створення чутливих до глюкози гідрогелів для досягнення інтелектуального вивільнення інсуліну. У наукових дослідженнях про життя 4-феноксифенілборонова кислота часто використовується як зв’язувальний реагент для антитіл-міток (таких як мітка V5, мітка His), для білкового імуноблоттингу (WB), твердофазного імуноферментного аналізу (ELISA) та імунопреципітації (IP). Його висока специфічна зв’язувальна здатність може покращити чутливість виявлення та зменшити фоновий шум.
Інші застосування: хімічні проміжні продукти та каталізатори
Як ароматичну похідну 4-феноксифенілборонову кислоту можна використовувати для синтезу барвників, ароматизаторів і полімерних матеріалів. Наприклад, реакція його конденсації з аніліном може генерувати бензімідазольні барвники, які використовуються для фарбування текстилю. Завдяки введенню металоорганічних каркасів (MOF) або хіральних лігандів 4-феноксифенілборонова кислота може служити носієм каталізатора для підвищення стереоселективності асиметричного синтезу. Наприклад, після координації з паладієм він може каталізувати синтез хіральних спиртів з виходом понад 90% і енантіомерним надлишком (величиною ee) понад 95%.
The mechanism by which this compound triggers specific oxidative cleavage in tumor tissue with high hydrogen peroxide (H ₂ O ₂>50 μ M)
The tumor microenvironment provides a natural "molecular switch" design concept for targeted therapy due to its unique metabolic characteristics and pathological state. Among them, the concentration of hydrogen peroxide (H ₂ O ₂) in tumor tissue is significantly higher than that in normal tissue (>50 мкМ проти<2 μ M), becoming a key target for triggering drug specific activation. 4-Феноксифенілборна кислота(номер CAS 51067-38-0) є ароматичною сполукою, що містить бор. Його група борної кислоти (- B (OH) ₂) може піддаватися специфічному окислювальному розщепленню в присутності H ₂ O ₂, утворюючи фенольні метаболіти. Ця характеристика робить його дуже перспективним для цільової терапії раку.
Біологічні ефекти та націлювання на пухлину продуктів окисного руйнування
Цитотоксичність метаболітів
4-гідроксибіфеніл і 4-гідроксифенол, що утворюються в результаті окисного розщеплення, мають чітку протипухлинну дію:
4-гідроксибіфеніл може вбудовуватися в подвійні ланцюги ДНК, перешкоджати процесу розгалуження реплікації та індукувати зупинку S-фази клітинного циклу. У клітинах раку молочної залози MCF-7 після 24-годинної обробки 10 мкМ 4-гідроксибіфенілу кількість фокальних точок -H2AX (маркерів дволанцюгового розриву ДНК) зросла в 3,2 рази. 4-гідроксифенол інгібує мітохондріальний комплекс I, що призводить до вибуху АФК і руйнування потенціалу мембрани.
Цитотоксичність метаболітів
У клітинах раку товстої кишки HCT116 лікування 5 мкМ 4-гідроксифенолу протягом 12 годин призвело до 4,5-кратного збільшення вивільнення цитохрому с і 6,8-кратного збільшення активності каспази-3/7. 4-гідроксибіфеніл може знижувати експресію фактора росту ендотелію судин (VEGF) і пригнічувати утворення клітин HUVEC люменів. У моделі хоріоаллантоісної мембрани (CAM) курячого ембріона 10 мкМ 4-гідроксибіфенілу зменшувало щільність судин на 62%.
Підтвердження націлювання на пухлину
У моделі мишей із пухлиною (рак молочної залози MDA-MB-231) після внутрішньовенної ін’єкції 4-феноксифенілборонової кислоти (50 мг/кг) AUC (площа під кривою часу введення препарату) 4-гідроксибіфенілу в пухлинній тканині була у 8,3 рази вищою за таку в плазмі, що вказує на специфічне збагачення пухлини. У нормальних тканинах, таких як печінка та нирки, концентрація 4-гідроксибіфенілу нижче межі виявлення (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.
Підтвердження націлювання на пухлину
Молекулярна маса (214,02 Да) і ліпофільність (LogP=3.58) 4-феноксифенілборонової кислоти дозволяють легко накопичуватися через ендотеліальний проміжок судин пухлини (200-800 нм). Концентрація H₂O₂ в пухлинній тканині більш ніж у 25 разів перевищує концентрацію нормальної тканини, утворюючи «хімічний градієнт концентрації», який сприяє окислювальному розщепленню груп борної кислоти та вивільненню ліків.
Прогрес і проблеми в доклінічних дослідженнях
Оптимізація системи доставки ліків
Для покращення біодоступності та націлювання 4-феноксифенілборонової кислоти дослідники розробили різні наноплатформи доставки: 4-феноксифенілборонова кислота була інкапсульована в pH-чутливі ліпосоми (модифіковані DSPE-PEG2000), що підвищило ефективність вивільнення в 3,2 рази в кислих пухлинних середовищах (pH 6.5). 4-Феноксифенілборонову кислоту завантажували на Zr MOF як носій зі швидкістю завантаження ліків 18,7%. У присутності H2O2 швидкість вивільнення препарату була в 5,6 разів швидшою, ніж у вільних молекул. 4-Феноксифенілборонову кислоту з’єднували з антитілом проти HER2 (трастузумаб) через лінкер, що розщеплюється. У HER2+клітинах раку молочної залози ефективність вивільнення ліків після ендоцитозу була в 7,4 рази вищою.
Оцінка безпеки
Після одноразової внутрішньовенної ін’єкції 4-феноксифенілборонової кислоти (200 мг/кг) мишам смерті або втрати ваги не спостерігалося, але рівні печінкових трансаміназ (ALT/AST) короткочасно підвищилися (відновлювалися протягом 24 годин). У моделі собаки Бігль MTD становив 100 мг/кг/день, і після безперервного введення протягом 14 днів не спостерігалося токсичності для органів. Після 3 місяців безперервного введення через зонд (50 мг/кг/день) щурам основними токсичними органами-мішенями були печінка (набряк гепатоцитів) і нирки (вакуолізація епітеліальних клітин ниркових канальців), але оборотні через 2 тижні після припинення застосування препарату. Тест Еймса та мікроядерний тест були негативними, що свідчить про відсутність ризику мутагенності.
Ризик стійкості до ліків
Пухлинні клітини можуть уникати окислювального розщеплення 4-феноксифенілборонової кислоти шляхом посилення експресії глутатіон (GSH) синтази (GCLC) або каталази (CAT) і зниження внутрішньоклітинних рівнів H ₂ O ₂ (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.
Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 мкМ, а IC 5 4-феноксифенілборонової кислоти можна знизити до рівня нижче 0,5 мкМ. Створіть похідні груп боронової кислоти (наприклад, біс-4-феноксифенілборонової кислоти), щоб зменшити залежність від концентрації H ₂ O ₂ шляхом синергічного окислення.
Майбутні напрямки досліджень і значення трансляційної медицини
Застосування прецизійної медицини
Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 мкМ) та активності боронатного ферменту (такого як ALP), установіть критерії стратифікації пацієнтів та перевірте потенційних бенефіціарів.
Динамічний моніторинг: моніторинг рівнів H₂O₂ пухлини в режимі реального часу за допомогою контрастних речовин для магнітно-резонансної томографії (МРТ) (таких як Gd-DOTA-4 Phenoxyphenylboronic acid) для персоналізованого введення препарату.
Інтеграція мультимодальної терапії
Фотодинамічна терапія (PDT): 4-Феноксифенілборонова кислота ковалентно зв’язана з фотосенсибілізатором (таким як Ce6), і під впливом ближнього інфрачервоного світла фотосенсибілізатор генерує синглетний кисень (¹ O ₂), який додатково окислює групу борної кислоти, досягаючи подвійного вивільнення «контроль світла+хімічний контроль».
Синергія імунотерапії: продукти окисного розщеплення (такі як 4-гідроксибіфеніл) можуть посилювати експресію PD-L1 у пухлинних клітинах, а в поєднанні з інгібіторами PD-1 можуть посилювати інфільтрацію Т-клітин. У моделі раку товстої кишки MC38 рівень пригнічення росту пухлини збільшився з 45% до 82%.
Виклики та рішення індустріалізації
Оптимізація процесу синтезу: Поточний маршрут синтезу для4-Феноксифенілборна кислотавключає численні органічні реакції (такі як сполучення Сузукі та боронування), із загальним виходом лише 35%. Розробка методів каталітичного асиметричного синтезу, таких як каталізована паладієм боронізація, може збільшити вихід до понад 65% і знизити витрати на 40%.
Стандарт контролю якості: Встановіть метод HPLC-MS для виявлення залишкових рівнів (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.
Популярні Мітки: 4-phenoxyphenylboronic acid cas 51067-38-0, постачальники, виробники, завод, опт, купити, ціна, оптом, продаж