Ліксисенатид Пептид

Його молекулярну структуру було точно модифіковано, щоб зв’язувати та активувати рецептор GLP-1 (класичний рецептор, зв’язаний з білком B-класу G) на клітинній мембрані з високою специфічністю та спорідненістю, GPCR). Після того, як він зв’яжеться з позаклітинним доменом рецептора, він спричинить глибоку зміну конформації рецептора, тим самим активуючи пов’язаний збуджуючий білок Gs. Згодом протеїн Gs активує аденілатциклазу (AC) на клітинній мембрані, каталізуючи перетворення АТФ у вторинний месенджер, що призводить до різкого та залежного від дози підвищення рівня внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ).

Величезне накопичення цАМФ є центром усієї сигнальної трансдукції, яка згодом паралельно активує два надзвичайно важливі нижні шляхи: шлях протеїнкінази А (PKA) і сигнальний шлях обмінного білка 2 (Epac2), безпосередньо активований цАМФ. Синергічний ефект цих двох шляхів не тільки швидко регулює активність різних іонних каналів для сприяння вивільненню везикул, але також сприяє експресії генів ілетину на рівні транскрипції та бере участь у проліферації та антиапоптозному захисті острівцевих клітин підшлункової залози.

У острівцевих клітинах підшлункової залози індукція підвищеного рівня цАМФ ліраглутидом запускає серію складних біохімічних каскадних реакцій. Спочатку він сприяє вивільненню іонів кальцію (Ca2+) із внутрішньоклітинних резервуарів кальцію, таких як ендоплазматичний ретикулум, одночасно закриваючи чутливі до АТФ калієві канали (K-ATP) на клітинній мембрані через фосфорилювання PKA, що призводить до деполяризації клітинної мембрани. Ця потенційна зміна додатково сприяє широкому відкриттю залежних від напруги кальцієвих каналів (VDCC) на клітинній мембрані, що призводить до швидкого надходження позаклітинного кальцію2+.

Підвищення локальної концентрації Ca2+ нарешті спровокувало міграцію мікробульбашок, що містять ілетин, до клітинної мембрани та злиття (екзоцитоз), що ефективно відновило ранню (першу фазу) секрецію ілетину, яка зазвичай була порушена у діабетиків 2 типу.

Ключовим моментом тут є те, що процес стимуляції секреції лізімабу суворо регулюється «глюкозозалежним» механізмом.

Це означає, що лише коли спостерігається аномальне підвищення концентрації глюкози в крові (наприклад, після вживання вуглеводів), посилений сигнал цАМФ може справді перетворитися на рушійну силу секреції ілетину, коли клітини виробляють достатню кількість АТФ завдяки метаболізму глюкози. Навпаки, коли пацієнти споживають порожній шлунок або мають нормальний або низький рівень цукру в крові, цей біохімічний шлях природним чином «спить», і його ефект стимулювання секреції ілетину буде надзвичайно послаблений або навіть припинений. Цей властивий механізм «інтелектуального гальмування» істотно знижує ризик смертельної гіпоглікемії в клінічній практиці.

Діабет 2 типу - це не тільки хвороба недостатньої секреції ілетину, а й хвороба аномальної секреції гіперглюкагону. У острівцевих клітинах підшлункової залози неправильна секреція глюкагону також пригнічується суворо залежним від глюкози способом. В даний час наукове співтовариство вважає, що цей інгібуючий ефект включає як пряму дію фармацевтичних препаратів на рецептори GLP-1 на поверхні клітин, так і місцеве паракринне інгібування шляхом стимуляції сусідніх клітин до секреції ілетину та соматостатину.

Ліксисенатид пептидсильно сприяє розщепленню глікогену та глюконеогенезу в печінці за фізіологічних умов. Завдяки ефективному придушенню сплеску постпрандіального глюкагону припиняється надлишковий вихід ендогенної глюкози з печінки. Цей подвійний гормональний регуляторний клапан «інсулінотропний+гіпоглікемічний» має вирішальне значення для контролю піків глюкози в крові після прийому їжі з джерела.

Це його найбільш горда «основна зброя» як агоніст рецептора GLP-1 короткої дії. На відміну від -агоністів рецепторів GLP-1 тривалої дії, які безперервно діють на рецептори протягом 24 годин, склади тривалої дії можуть викликати швидку десенсибілізацію та швидку толерантність рецепторів блукаючого нерва ШКТ (тахіфілаксію) протягом кількох тижнів. Їх періодичне щоденне введення ідеально дозволяє уникнути цієї толерантності, дозволяючи зберігати їх здатність затримувати спорожнення шлунка протягом тривалого часу. В основному шляхом активації пов’язаних з блукаючим нервом нервів у шлунково-кишковому тракті сигнал насичення передається до стовбура мозку.

І тоді блукаючий нерв сильно гальмує перистальтику і скорочення гладкої мускулатури шлунка, тим самим значно і наполегливо сповільнюючи швидкість викиду шлункового вмісту в дванадцятипалу кишку. Цей фізичний ефект «дроселювання» значно подовжує швидкість, з якою вуглеводи в їжі розщеплюються, поглинаються та надходять у систему ворітної вени за допомогою травних ферментів у тонкій кишці. Криву поглинання постпрандіальної глюкози було згладжено від «крутого піку» до «пологого пагорба», що ефективно зменшує сильні коливання постпрандіального рівня глюкози в крові (глюкозний дрейф), тим самим значно знижуючи метаболічне навантаження на клітини острівців підшлункової залози.

На додаток до своєї ролі в периферичних органах, таких як підшлункова залоза та шлунково-кишковий тракт, ліраглутид також має здатність перетинати ГЕБ (ГЕБ) або безпосередньо впливати на перивентрикулярні органи з неповним ГЕБ, такі як задня область (Area Postrema). Він може глибоко впливати на ключові центри енергетичного обміну та регуляції насичення, такі як аркуатне ядро ​​(ARC) у гіпоталамусі. На синаптичному рівні нейронів, з одного боку, безпосередньо активуються нейрони POMC/ART (транскрипт, регульований меланокортином/кокаїном, амфетаміном), які виробляють сигнали анорексії та насичення.

І з іншого боку, нейрони NPY/AgRP, які виробляють сигнали голоду, опосередковано пригнічуються. Регулюючи цей подвійний контур центральної нервової системи, пацієнти можуть ефективно посилити відчуття ситості під час процесу прийому їжі, спонукати їх заздалегідь припинити свою харчову поведінку та психологічно зменшити бажання вживати висококалорійну їжу, таку як цукор і жир. Цей механізм зменшення загального споживання калорій зверху вниз через «кішечну вісь мозку» не тільки допомагає підтримувати гомеостаз глюкози в крові в усьому тілі, але також призводить до клінічно сприятливої ​​легкої або помірної втрати ваги для більшості хворих на цукровий діабет 2 типу з надмірною вагою та ожирінням.