Киспептин-10 спрей

Рак молочної залози є злоякісною пухлиною з найвищим рівнем захворюваності серед жінок. TNBC є основним показанням для спрею KP-10 через відсутність гормонального рецептора, негативний HER2, високий рівень метастазування (метастази в легені/печінку/мозок) і поганий прогноз.
Ефект in vitro: для клітин TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-157) введення імітованого спрею KP-10 (10-100 нМ) може пригнічувати міграцію клітин на 60% -80%, зменшувати інвазію на 70%, індукувати апоптоз на 40% і змінювати фенотип EMT.

Експеримент на тваринах in vivo: мишача модель ксенотрансплантації TNBC, назальний спрей KP-10 (100 мкг/розпилення, двічі на день, протягом 6 тижнів), кількість вузликів легеневих метастазів зменшилася на 85%-95%, швидкість інгібування метастазів у печінці досягла 80%, об’єм пухлини зменшився на 40%-50%, а період виживання мишей подовжився на 30% -40%.
Потенціал клінічної трансформації: клінічні зразки підтвердили, що позитивний рівень експресії GPR54 у тканині TNBC становив 65%, а швидкість інгібування метастазування спрею KP-10 у пацієнтів з позитивним TNBC GPR54 була значно вищою, ніж у пацієнтів з негативним результатом, що можна використовувати як допоміжне лікування після операції для запобігання рецидиву та метастазам.

Меланома є найбільш злоякісною та швидко метастазуючою пухлиною шкіри з ранніми метастазами в легенях, печінці та головному мозку та низьким відсотком 5-річної виживаності. Ген KISS1 вперше був виявлений у меланоми. Спрей КП-10 має сильну природну пригнічувальну дію на метастази меланоми.
Специфічність механізму: ген KISS1 повністю метильований і заглушений у метастатичній меланомі. Спрей KP-10 може активувати сигнал деметилювання через GPR54, відновлювати ендогенну експресію KISS1, формувати позитивний зворотний зв’язок «екзогенна KP-10 → ендогенна активація KISS1 → інгібування метастазів» і ефективно блокувати метастази.

Ефект in vivo: модель миші з метастазами меланоми в легенях B16, спрей для інгаляції аерозолю KP-10 (50 мкг/раз, двічі на день, 4 тижні), кількість вузликів метастазів у легенях зменшилася на 90% -95%, майже повністю блокуючи метастази в легенях; Ступінь пригнічення первинного росту пухлини становить 50%, значних токсичних реакцій немає.
Клінічне значення: може використовуватися як допоміжна терапія меланоми після хірургічного втручання для видалення мікрометастазів; Або паліативне лікування на пізній стадії може затримати прогресування метастазів і продовжити виживання.

Рак ендометрію – це поширена злоякісна пухлина жіночих репродуктивних шляхів, схильна до глибокої м’язової інфільтрації, лімфатичних і віддалених метастазів на пізній стадії. Низька експресія KISS1/GPR54 тісно пов’язана з поганим прогнозом. Спрей KP-10 пригнічує метастазування раку ендометрію шляхом пригнічення інвазії ракових клітин, блокування лімфатичного ангіогенезу та реверсії ЕМТ.
Ефект in vitro: KP-10 може пригнічувати інвазію, спричинену SDF-1 (рівень інгібування 70% -80%), знижувати активність MMP-2 і MMP-9, посилювати експресію E-кадгерину та пригнічувати клітинну міграцію в клітинах раку ендометрію (Ishikawa, RL95-2).

Ефект in vivo: модель ксенотрансплантації раку ендометрію, спрей для слизової оболонки порожнини рота KP-10 (100 мкг/раз, двічі на день, 6 тижнів), швидкість лімфатичних метастазів зменшилася на 60%, швидкість інгібування віддалених метастазів (легені/печінка) досягла 75%, а глибина інвазії пухлини значно зменшилася.
Клінічне значення: можна використовувати для запобігання лімфатичних мікрометастазів після ранньої операції з приводу раку ендометрію; Комбінована променева та хіміотерапія на пізній стадії може посилити пригнічення метастазування та покращити прогноз.

Рак передміхурової залози схильний до метастазування в кістки (з рівнем захворюваності 80%), що призводить до болю в кістках, переломів, компресії спинного мозку та серйозно погіршує якість життя. Спрей KP-10 може пригнічувати метастази раку передміхурової залози в кістки шляхом пригнічення інвазії клітин раку передміхурової залози, блокування хемотаксису кісткового мікрооточення, пригнічення активності остеокластів.

Характеристики механізму: клітини раку передміхурової залози високо експресують GPR54, і KP-10 може блокувати опосередкований CXCR4/SDF-1 хемотаксис кісток, пригнічуючи міграцію ракових клітин до кісткової тканини; Одночасно пригнічує диференціацію та активність остеокластів, зменшує руйнування кістки та полегшує біль у кістках.
Ефект in vivo: мишача модель метастазів у кістки раку передміхурової залози PC-3, назальний спрей KP-10 (100 мкг/раз, двічі на день, 8 тижнів), зменшила кількість метастазів у кістках на 70%-80%, значно зменшила ступінь руйнування кісток, полегшила поведінку мишей, що викликають біль у кістках, і подовжила період виживання на 25%.

Хіміотерапія є основним методом лікування прогресуючих пухлин, але високі дози є високотоксичними, схильними до лікарської резистентності та мають низьку ефективність у лікуванні мікрометастазів. Спрей KP-10 у поєднанні з хіміотерапією (цисплатин, паклітаксел, доксорубіцин) може синергетично пригнічувати метастази, підвищувати чутливість хіміотерапії, зменшувати дозу хіміотерапії та зменшувати токсичність.

Спільний механізм: KP-10 повертає EMT, відновлюючи чутливість стійких до ліків ракових клітин до хіміотерапевтичних препаратів; Пригнічують пухлинний ангіогенез і збільшують збагачення хіміотерапевтичних препаратів у пухлинних тканинах; Індукування апоптозу ракових клітин і синергетичне знищення ракових клітин хіміотерапевтичними препаратами.
Комбінований ефект: у моделі TNBC спрей KP-10 + низька доза паклітакселу (1/2 звичайної дози) може пригнічувати метастази в легенях на 90%, що перевершує монотерапію паклітакселом (50%) або KP-10 окремо (70%); Дозування хіміопрепаратів було зменшено на 50%, токсичність – на 60%, а виживання мишей подовжено на 40%.

Високометастатичні пухлини (такі як меланома та TNBC) часто мають знижену чутливість до KP-10 через глушіння метилювання генів KISS1/GPR54. У поєднанні з деметилюючими препаратами (декситабін, азацитидин) оборотне трансгенне метилювання та підвищена регуляція експресії GPR54 значно посилили ефект інгібування передачі спрею KP-10.

Механізм сенсибілізації: деметилюючі препарати інгібують ДНК-метилтрансферазу, відновлюють експресію гена KISS1/GPR54 і змушують ракові клітини повторно експресувати GPR54, підвищуючи чутливість до KP-10 у 3-5 разів.
Комбінований ефект: у моделі меланоми, декситабін + спрей KP-10, швидкість пригнічення легеневих метастазів досягла 95%, значно вище, ніж у KP-10 окремо (70%); Експресія GPR54 була підвищена в 4 рази, а швидкість апоптозу ракових клітин зросла в 2 рази.