Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. є одним із найдосвідченіших виробників і постачальників порошку цитрату енкломіфену в Китаї. Ласкаво просимо до оптового оптового високоякісного порошку енкломіфену цитрату для продажу тут з нашої фабрики. Хороший сервіс і доступні ціни.
Порошок енкломіфену цитрату, також відомий як кломіфен цитрат, є органічною сполукою, CAS 7599-79-3, хімічна формула C32H36ClNO8. Білий або майже білий твердий порошок з гірким смаком. Його безводна кристалічна форма, як було показано в тесті на термічну стабільність, має температуру початку розкладання 218 ± 3 градуси C (визначено за допомогою диференціальної скануючої калориметрії), і її необхідно обробляти під контролем температури. Малорозчинний в етанолі, хлороформі, трихлорметані та воді, нерозчинний в ефірі. Розчинність у фосфатному буферному розчині (рН 7,4) становить лише 0,12 мг/мл, тоді як у 0,1 н соляній кислоті (рН 1,2) розчинність зростає до 52,3 мг/мл, що свідчить про значну залежність його розчинності від рН. В основному використовується як антиестрогенний препарат, він використовується для лікування гінекологічних захворювань, таких як функціональна маткова кровотеча, синдром полікістозних яєчників, порушення менструального циклу та лікарська аменорея.
Наш продукт
Енкломіфен цитрат COA
Порошок енкломіфену цитратує селективним модулятором рецептора естрогену (SERM), активним інгредієнтом якого є E-ізомер (транс-структура) кломіфену. Він має чистий антагоністичний ефект естрогену і широко використовується при лікуванні чоловічого гіпогонадизму. Його синтез повинен враховувати стереоселективність, контроль чистоти та промислову доцільність. Нижче наведено детальний аналіз у трьох вимірах: класичний багато-етапний метод синтезу, процес оптимізації одного розчинника та технологія контролю морфології кристалів.
Класичний багато{0}}етапний метод синтезу: стереоселективний шлях на основі реакції Горнера Водсворта Еммонса
1. Механізм реакції та приготування проміжної системи
Класичний синтетичний шлях починається з 4-гідроксіацетофенону та N - (2-хлоретил)діетиламіну та конструює цільову молекулу за допомогою двох ключових реакцій:
Крок 1: Синтез проміжних сполук фенольного ефіру
4-Гідроксіацетофенон вступає в реакцію нуклеофільного заміщення з N - (2-хлоретил)-діетиламіном у лужних умовах (таких як K2CO3/DMF) з утворенням 4-(2-діетиламіноетоксі)ацетофенону. Реакцію необхідно контролювати при температурі 60-80 градусів, щоб уникнути утворення побічних продуктів, з виходом близько 85%.
Крок 2: Реакція Горнера Водсворта Еммонса (HWE).
Проміжні фенольні ефіри та диметилхлорид (бензил) фосфонат депротонуються в ТГФ за допомогою NaH з утворенням фосфорилкарбаніонів, які потім піддаються стереоселективному приєднанню з альдегідними групами з утворенням E-олефінових структур. Реакцію потрібно проводити при низькій температурі -78 градусів, щоб придушити утворення Z-ізомеру, і кінцева частка E-ізомеру може досягати понад 95%. Після обробки відокремлюють за допомогою колонкової хроматографії із загальним виходом приблизно 60-65%.
2. Оптимізація процесу та контроль домішок
Вибір розчинника:
ТГФ, як полярний непротонний розчинник, може ефективно розчиняти реагенти та стабілізувати проміжні продукти негативних іонів вуглецю. Альтернативні розчинники, такі як діоксан, можуть призвести до 30% зниження швидкості реакції.
Стереоскопічний механізм управління:
Об’ємний ефект фосфорильного реагенту сприяє атаці аніону вуглецю на альдегідну групу в транс-конформації, а структура ізомеру E- підтверджується моніторингом константи зв’язку подвійного зв’язку (J=15-16 Гц) за допомогою ¹ H ЯМР.
Джерело домішок:
Z-ізомер (зукломіфен) є основною домішкою, і його вміст потрібно контролювати на<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Наші продукти
Процес оптимізації одного розчинника: ефективний синтез у системі дихлорметан
1. Технологічні інноваційні точки
У відповідь на складну систему розчинників і стомлюючі проблеми після-обробки класичного способу, метод з одним розчинником використовує дихлорметан (DCM) як реакційне середовище для досягнення синтезу «в одній ємності»:
Умови реакції:
Змішайте 4-гідроксіацетофенон, фосфорильний реагент і NaH в DCM, проведіть реакцію при -40 градусах протягом 12 годин, генеруйте негативні іони вуглецю in situ та безпосередньо додайте їх, усуваючи проміжну стадію розділення.
Підвищення врожайності:
Метод одного розчинника підвищує загальний вихід до 70-75%, що на 10-15 процентних пунктів вище, ніж класичний спосіб, при цьому зменшується використання розчинника на 40%.
Контроль чистоти:
Контролюючи температуру реакції (-40 градусів проти -78 градусів класичного методу), вміст Z-ізомерів можна стабілізувати на<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Промислова адаптованість
Вимоги до обладнання:
Система DCM вимагає використання вибухозахищеного-реактора та оснащена низько{1}}температурною циркуляційною системою охолодження. Початкові інвестиції на 15% вищі, ніж у класичний маршрут, але довгострокові-експлуатаційні витрати зменшуються на 20%.
Екологічні переваги:
Швидкість відновлення DCM може досягати 90%, значно зменшуючи викиди відпрацьованої рідини порівняно з системою THF (рівень відновлення 75%), відповідно до принципів екологічної хімії.
Перевірка справи:
Фармацевтична компанія використовувала метод одного розчинника для виробництва енкломіфен цитрату, при цьому вихід однієї партії збільшився з 50 кг до 80 кг, а чистота ВЕРХ залишалася стабільною на рівні понад 99,5%.
Технологія контролю морфології кристалів: голчасті кристали та стабільність процесу
1. Вплив морфології кристалів на рецептури
Існують різні кристалічні форми енкломіфен цитрату, серед яких голчасті кристали мають кращу текучість і стисливість, придатні для наповнення капсул:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 градусів), що вимагає додавання додаткових засобів, що сприяють потоку.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 можна отримати, а кут природного укосу можна зменшити до рівня нижче 35 градусів, що безпосередньо відповідає вимогам до наповнення капсули.
2. Основні моменти контролю процесу
Скринінг розчинника: система етилацетат/вода більш схильна до утворення голчастих кристалів, ніж система ацетон/вода, і час кристалізації скорочується на 50% (з 24 годин до 12 годин).
Контроль температурного градієнта: застосування запрограмованого методу охолодження (від 25 градусів до 5 градусів), щоб уникнути локального переохолодження, що спричиняє спотворення кристала.
Перевірка стабільності. Диференціальну скануючу калориметрію (ДСК) використовували для підтвердження того, що голчасті кристали належали до аморфного типу I типу, і що протягом 6 місяців у прискореному тесті на стабільність (40 градусів/75% відносної вологості) не відбулося кристалічної трансформації.
Контроль якості та стандарти
1. Критичний атрибут якості (CQA)
Чистота:
Виявлення ВЕРХ показує, що вміст енкломіфену більше або дорівнює 99%, а Z-ізомер менше або дорівнює 1%.
Форма кристала:
Рентгенівська дифракція (XRD) підтверджує відсутність кристалічної форми типу I.
Залишковий розчинник:
ГХ виявлення залишку дихлорметану Менше або дорівнює 600 ppm (стандарт ICH Q3C).
2. Методи аналізу
Умови ВЕРХ:
Колонка С18 (4,6 × 150 мм, 5 мкм), рухома фаза ацетонітрил/вода (60:40), довжина хвилі детектування 254 нм.
Параметри XRD:
Cu K випромінювання, діапазон сканування 5 градусів -40 градусів (2 θ), розмір кроку 0,02 градуса.
Порошок енкломіфену цитрату, як селективний модулятор рецептора естрогену (SERM), демонструє хімічну реакційну здатність насамперед з точки зору світлочутливості, окисно-відновних властивостей, поведінки при термічному розкладанні та розчинності, залежної від pH.
Тристирольна ланка (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) у молекулі має сполучену π - електронну систему та схильна до фотоізомеризації під ультрафіолетовим (250-400 нм) опроміненням. Експерименти показали, що його E-ізомер може частково перетворюватися на Z-ізомер (зукломіфен) під світлом 365 нм, що призводить до зниження активності. Ця фотохімічна реакція вимагає суворого захисту від світла. У промисловому виробництві скляні бурштинові пляшки слід використовувати для упаковки та зберігати в темному середовищі при 4 градусах, щоб запобігти утворенню продуктів фотодеградації (таких як фенольні похідні).
Структура третинного аміну (- N (CH2CH3) 2) у молекулі наділяє її окисно-відновною активністю. У присутності сильних окислювачів, таких як перекис водню та перманганат калію, третинні аміни можуть окислюватися до оксидів азоту (R3N → O), що супроводжується перенесенням електрона з утворенням проміжних сполук вільного радикала. Наприклад, у фосфатному буферному розчині з pH 7,4 вихід оксиду азоту 15% може бути досягнутий протягом 30 хвилин шляхом взаємодії 0,1 мМ з 10 мМ H2O2. Ця реакція окислення може призвести до інактивації препарату, і антиоксиданти (такі як вітамін С) необхідно додати до складу, щоб стабілізувати його.
За допомогою диференціальної скануючої калориметрії (DSC) безводна кристалічна форма енкломіфен цитрату починає розкладатися при 218 ± 3 градусах, вивільняючи токсичні гази, такі як CO, CO2 та NO. Процес розкладання ділиться на два етапи:
Розкладання першого порядку (218-250 градусів): часткове декарбоксилювання цитрату дає проміжні вільні радикали енкломіфену.
Secondary decomposition (>250 градусів): каркас стиролу розривається, утворюючи невеликі фрагменти молекул, такі як фенол і хлорбензол.
Для промислового сушіння потрібен контроль температури менше або дорівнює 80 градусам, щоб уникнути термічного розкладання. Прискорений тест на стабільність (40 градусів /75% RH) показав зниження чистоти<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Розчинність значно змінюється з рН:
Кислотні умови (pH 1,2, 0,1 N HCl): розчинність досягає 52,3 мг/мл завдяки протонуванню цитратних іонів (C6H ₅ O ₇³ ⁻) з утворенням H3C6H ₅ O ₇, що послаблює іонний зв’язок з енкломіфеном.
Нейтральні умови (pH 7,4, фосфатний буферний розчин): Розчинність становить лише 0,12 мг/мл, оскільки депротонування цитратних іонів посилює взаємодію іонів.
Ця залежність від рН призводить до швидкого вивільнення в середовищі шлункової кислоти з біодоступністю 80%, тоді як кишкова абсорбція обмежена. Для оптимізації місця всмоктування у препараті слід використовувати технологію кишковорозчинного покриття.
Його E-ізомер підтримує конформаційну стабільність завдяки стеричному ефекту перешкод. У ланці тристиролу атом хлору (Cl) утворює сили Ван-дер-Ваальса з сусіднім бензольним кільцем, перешкоджаючи Z-ізомеризації. Рентгенівська кристалографія показує, що двогранний кут (C-C=C-C) ізомеру E- становить 165 градусів, близький до плоскої конфігурації, тоді як ізомер Z- становить 35 градусів. Ця тривимірна жорсткість робить його менш схильним до ізомеризації в крові, а період напіврозпаду становить до 10 годин.
Групи карбонової кислоти (- COOH) і третинні аміни в молекулі цитрату енкломіфену можуть утворювати хелати з іонами двовалентних металів (такими як Ca²⁺, Mg²⁺). У імітованих рідинах організму (які містять 1,5 мМ Ca²⁺) його розчинність зменшується на 40%, що може вплинути на всмоктування препарату. Уникайте використання наповнювачів, що містять кальцій/магній у складі, і перейдіть на нейтральні допоміжні речовини, такі як мікрокристалічна целюлоза.
Світлостабілізація: додавання 0,1% діоксиду титану (TiO2) як поглинача ультрафіолетового випромінювання подовжує період напів-розпаду фотодеградації з 2 годин до 24 годин.
Захист від окислення: додайте 0,05% пропілгаллату (PG) до складу капсули, щоб зменшити утворення оксидів азоту на 90%.
Регулювання PH: Буферна система лимонної кислоти натрію дигідрофосфату (pH 4,5) використовується для збалансування розчинності та стабільності.
Хімічна реакційна здатністьпорошок цитрату енкломіфенувизначається його молекулярною структурою, і його потрібно контролювати за допомогою таких заходів, як уникнення світла, контроль температури, регулювання pH і додавання стабілізаторів. Майбутні дослідження можуть зосередитися на розробці більш стабільних кристалічних форм (таких як евтектика) або нових похідних для подальшого підвищення їхньої хімічної стабільності.
Популярні Мітки: енкломіфену цитрат порошок, постачальники, виробники, фабрика, опт, купити, ціна, оптом, продаж