Бензімідазолє важливою азотистою гетероциклічною сполукою, яка має широкий спектр біологічної активності та фармацевтичного застосування. В органічному синтезі методи синтезу бензімідазолу в основному включають наступне:
1. Метод Діазо:
Діазонієвий метод є одним із традиційних методів отримання бензімідазолу. Як показано на малюнку нижче, спочатку проведіть реакцію нітробензолу з альдегідами або кетонами для отримання ацилвмісних діазосполук, а потім використовуйте мідні каталізатори для реакцій сполучення Kanaiji для отримання бензімідазолу.
Отримання бензімідазолу діазонієвим методом є громіздким, вимагає високих вимог до розчинників, а умови реакції відносно суворі, тому він, як правило, не підходить для промислового виробництва та великомасштабного синтезу.
Нижче наведено експериментальні етапи діазонієвого синтезу бензімідазолу:
Етап 1. Приготування нітритної солі аніліну:
Візьміть відповідну кількість аніліну (1 ммоль) і додайте його до 10 мл крижаної оцтової кислоти та 5 мл води, потім повільно додайте до розчину нітрит натрію (1 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин помістіть його на водяну баню при 0 градусів для контролю температури. Під час реакції температура реагентів повинна бути нижче 0 градусів. Контроль температури реагентів є критичним, оскільки нітрит нестабільний і легко розкладається. Після того, як реакція досягне задовільного рівня, нітрит аніліну слід негайно використовувати в наступній реакції.
Етап 2: Отримання бензол{1}},2-діазонієвої солі:
Бензол{0}},2-діон (1 ммоль) розчинили в розчині натрій гідроксиду (1 ммоль). Потім додайте нітрит, приготовлений з аніліном, і реагуйте при 0 градусі протягом 2-3 годин, доки реакція не завершиться. Під час реакції температуру слід підтримувати нижче 0 градусів. Після реакції отриманий продукт утворює тверду речовину, структуру якої можна визначити спектроскопічно.
Крок 3: Приготування бензімідазолу:
Візьміть бензол{{0}}, 2-діазонієву сіль (1 ммоль), додайте діетилтіоацетат (2 ммоль), перемішайте та реагуйте при 0 градусах протягом 2-3 годин, доки реакція не закінчиться повний. Після завершення реакції реакційний розчин додавали по краплях у холодну воду для утворення осаду. Після обробки розведеною кислотою продукт екстрагували хлороформом і осад сушили над Na2SO4. Структуру отриманого продукту можна проаналізувати методом ЯМР-спектроскопії.
2. Метод органічного розчинника:
Метод органічного розчинника є економічним і зручним способом синтезу бензімідазолу. Спочатку фталева кислота та амінофенол конденсуються за допомогою тепла з утворенням 1,2-фенілендіаміну (тобто о-фенілендіаміну), а потім реагують шляхом нагрівання в органічному розчиннику з отриманням бензімідазолу. Метод не потребує занадто багато каталізаторів та умов реакції, має просту роботу та високий вихід.
крок:
(1) Подрібніть 2-амінобензозимідазол:
Додайте 2-амінобензозимідазол у кульовий млин і виконайте кульове подрібнення разом із корпусом кульового млина та середовищем кульового млина, доки він не буде однорідно подрібнений, щоб отримати порошок мікронного розміру. Метою подрібнення є збільшення питомої поверхні 2-амінобензозимідазолу, що є корисним для наступної реакції.
(2) Реакція ацилювання:
Додайте подрібнений 2-амінобензозимідазол і реагенти карбонової кислоти або ангідриду в реакційний котел у певній пропорції, пропустіть інертний газ (наприклад, азот) і почніть реакцію ацилювання за певної температури. Конкретні умови реакції відрізняються в залежності від різних реагентів і розчинників. Зазвичай температура реакції становить 70-120 градусів C., а час реакції становить 4-24 годин.
(3) Лужне підвищення:
Після реакції додайте певну кількість лугу (наприклад, сульфату натрію, гідроксиду натрію тощо), щоб сприяти завершенню реакції. Кількість доданої основи зазвичай становить 1-2 разів більше маси карбонової кислоти або ангідридного реагенту, а час реакції становить 10-30 хвилин.
(4) Розділення та очищення:
Реакційну суміш виливали в ділильну лійку, промивали водою та іншими розчинниками з отриманням молочно-білого проміжного продукту. Проміжний продукт переносили в роторний випарник, і розчинник видаляли, контролюючи температуру і вакуум, щоб отримати попередньо очищений продукт. Нарешті, продукт можна висушити в ексикаторі для отримання продукту бензімідазолу.
Загалом процес отримання бензімідазолу на основі методу органічного розчинника є відносно простим, але слід звернути увагу на вибір умов реакції та очищення проміжних продуктів під час реакції. Через багаторазове тестування та оптимізацію можна отримати бензімідазол високої чистоти.
3. Метод хлориду цинку:
Метод хлориду цинку також є важливим методом для отримання бензімідазолу. Під час взаємодії галогенбензолу з сечовиною утворюється 2-галогенфенілсечовина, яка потім проходить реакцію заміщення з каталізатором із хлориду цинку для отримання бензімідазолу. Каталізатор хлорид цинку відіграє важливу роль у цій реакції, що може збільшити швидкість реакції та вихід.
Етапи методу хлориду цинку такі:
3.1. Попередня обробка: Зберіть необхідну сировину та реагенти. Основною сировиною для синтезу бензімідазолу є 1,2-фенілендіамін і ацетильні речовини. Крім того, потрібні такі реактиви, як карбонат натрію, хлорид цинку та етанол.
3.2. Підготуйте реагенти: спочатку розчиніть фенілендіамін у 10 мл етанолу та перемішайте до повного розчинення. Потім туди додають 37% HCl і продовжують перемішувати. Додайте достатньо карбонату натрію, щоб відрегулювати рН реакційної системи приблизно до 7-8, а потім додайте етанол.
3.3. Додайте хлорид цинку: розчиніть хлорид цинку у відповідній кількості етанолу, потім повільно додайте до реагенту, продовжуючи помішувати. Після додавання температуру реакційної маси підтримували не вище 30 градусів.
3.4. Реакція: перемішуйте реагент при кімнатній температурі протягом 3-6 годин, поки не утвориться продукт. Під час реакції може утворитися невелика кількість хлористого водню, який необхідно вчасно видалити.
3.5. Відновлення продукту: після завершення реакції реакційний розчин фільтрують через фільтрувальний папір, і після фільтрування отримують твердий продукт. Продукт повторно розчиняли в 10 мл етанолу і знебарвлювали активованим вугіллям, щоб отримати чистий продукт.
3.6. Тестування продукту: перевірка чистоти, структури та фізичних властивостей продукту, наприклад вимірювання його точки плавлення, спектру та інших властивостей, щоб визначити, чи відповідає продукт вимогам. У фактичній роботі необхідно оптимізувати умови реакції, включаючи температуру реакції, час реакції, кількість реагенту та інші фактори, щоб досягти кращого ефекту реакції та виходу продукту.
У методі бензімідазолу з хлоридом цинку хлорид цинку діє як каталізатор, який сприяє реакції конденсації аніліну та ацетилу. Бензімідазол, отриманий цим методом, має високу тонкість, контрольованість і високу ефективність і є одним із важливих методів синтезу бензімідазолу.
4. Метод металевого каталізу:
Метод, каталізований металом, є одним із нових методів отримання бензімідазолу, і зазвичай використовувані металеві каталізатори включають паладій, мідь, залізо тощо. Серед них паладієвий каталізатор широко використовується для отримання бензімідазолу. Специфічний метод полягає в тому, що реагенти, такі як п-фенілендіамін і ароматична ацилмурашина кислота, додаються в реакційну систему, а бензімідазол утворюється в результаті реакції окислення паладієвого каталізатора.
4.1. Нікелевий каталітичний метод:
Синтез бензімідазолу з використанням нікелевого каталізатора здійснюється реакцією перехресного сполучення CN ароматичних амінів через карбонільні проміжні сполуки. Нижче наведено конкретні етапи синтезу:
Етап 1: За основних умов отримують гідроксиди ароматичних амінів і перетворюють їх на донори ароматичних амінів. У реакції необхідно використовувати металевий відновник (наприклад, Zn), щоб відновити атом азоту ароматичного аміну.
Етап 2: Донор і карбен (CHCl3/TMF/Ni) додавали до реакції, а каталізатор відновлювали до Ni(0) Ni(CO)4 з утворенням карбонільного проміжного продукту, який утворювався реакція приєднання з карбеном.
Етап 3: За умови нагрівання та перемішування проміжний продукт утворює відповідну сполуку бензімідазолу через внутрішній перенос протону, і продукт можна очистити водною екстракцією та колонковою хроматографією.
4.2. Метод, каталізований паладієм:
Використання паладієвого каталізатора для синтезу бензімідазолу є методом з високою селективністю, високим виходом і високою швидкістю реакції. Етапи цього методу такі:
Етап 1: Реакція конденсації аніліну та ароматичної кислоти (або функціоналізованого арилгалогеніду) в основних умовах для отримання бензаміду ароматичної кислоти.
Етап 2: додавання паладієвого каталізатора та лужної речовини, щоб бензамід ароматичної кислоти пройшов реакцію дегідратації з утворенням ароматичного аміду, а потім прореагував з альдегідом або кетоном з утворенням проміжної сполуки, що містить зв’язки NC та CC.
Етап 3: Проміжний продукт потім каталітично відновлюється за допомогою паладієвого каталізатора з утворенням відповідного продукту бензімідазолу.
Підсумовуючи, металокаталізований синтез бензімідазолу має багато переваг, таких як хороша специфічність, висока ефективність, економічність і легкість експлуатації. У цій статті описано два найпоширеніші методи синтезу бензімідазолу: каталізований нікелем і каталізований паладієм. Особливо метод паладієвого каталізу широко використовується в промисловому виробництві бензімідазолу через його переваги високої селективності, швидкої швидкості реакції та простоти експлуатації.
Крім того, існують деякі інші синтетичні методи, такі як реакція конденсації нафталіну та сечовини для отримання бензімідазолу тощо. Загалом, існують різні методи синтезу бензімідазолу, і відповідний метод можна вибрати відповідно до різних умов реакції та реакційних систем.