Амунін

кортикорелін синтезується і виділяється нейроендокринними клітинами в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса. Його білок-попередник зазнає серії процесингових модифікацій, зрештою утворюючи біологічно активний пептид з 41 амінокислоти. Синтез і секреція кортикореліну точно регулюються багатьма факторами.

У базальному стані секреція кортикореліну підтримує певний ритм для адаптації до нормальних фізіологічних потреб організму. Коли організм стикається з зовнішніми подразниками, такими як травма, інфекція, тривога, страх тощо, ці стимулюючі сигнали будуть передаватися в гіпоталамус через нервову систему.

Ендогенні опіоїдні пептиди також мають подібні інгібуючі ефекти, і сам кортикорелін може пригнічувати його вивільнення шляхом посилення активності опіоїдних пептидів. Мелатонін, що виділяється шишкоподібною залозою, служить сигналом, що передається в організм змінами зовнішнього середовища, що може стимулювати організм до коригування моделей репродуктивної діяльності. Він демонструє циркадний ритм секреції гормонів, який контролюється віссю гіпоталамус-гіпофіз. Вплив мелатоніну на гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникову вісь є гальмівним. Це може запобігти передчасному статевому дозріванню в дитинстві та запобігти позитивній реакції гіпоталамуса на естроген у дорослому віці, тим самим пригнічуючи вивільнення кортикореліну та впливаючи на овуляцію.

Процес зв’язування між кортикореліном і рецепторами демонструє дво{0}}механізм активації. Структурний аналіз кріоелектронної мікроскопії показав, що кортикорелін зв’язується з позаклітинним доменом рецептора corticorelin1R через С-кінець, що є процесом швидкого розпізнавання С-кінця ліганду позаклітинним доменом рецептора.

Вісь HPA є важливою нейроендокринною віссю для реакції організму на стрес, і кортикорелін відіграє в ній основну регуляторну роль.

Коли організм піддається стресовій стимуляції, нейрони внутрішньої дрібноклітинної області паравентрикулярного ядра гіпоталамуса активуються і виділяють кортикорелін. кортикорелін виділяється і потрапляє в кровотік, транспортується до гіпофіза через портальну систему гіпофіза.

PKA фосфорилює кілька цільових білків, сприяючи синтезу та вивільненню адренокортикотропного гормону (АКТГ).

АКТГ переміщується з кров’ю в кору надниркових залоз і діє на пучкову та сітчасту зону кори надниркових залоз, сприяючи секреції глюкокортикоїдів, таких як кортизол. Кортикостероїди відіграють широку і важливу роль у відповіді організму на стрес. Він може підвищувати стійкість організму до стресу, регулювати білковий, жировий і вуглеводний обміни, гальмувати імунні запальні реакції, забезпечувати нормальні фізіологічні функції організму в умовах стресу.

Участь у реакції на стрес: на додаток до регуляції секреції глюкокортикоїдів через вісь HPA для подолання стресу, він також безпосередньо бере участь в інших аспектах реакції на стрес. Під час гострого стресу кортикорелін, що виділяється нейронами паравентрикулярного ядра гіпоталамуса, може стимулювати гіпофізарну секрецію АКТГ, тоді як аргінін-вазопресин (AVP) експресується в нейронах CRH паравентрикулярного ядра гіпоталамуса та вивільняється разом із CRH, посилюючи секрецію АКТГ і кортизолу. Кортизол чинить широкий і комплексний вплив на метаболічну систему, серцево-судинну систему та імунну відповідь, зв’язуючись з рецепторами, допомагаючи організму реагувати на надзвичайні ситуації.

Вплив на репродуктивну функцію: кортикорелін також експресується в репродуктивній системі та бере участь у регуляції репродуктивної функції. Дослідження показали, що кортикорелін та його рецептори також експресуються в периферичних тканинах, таких як плацента та статеві залози, і відіграють певну роль у фізіологічній діяльності, такій як початок пологів. У самок тварин кортикорелін може регулювати секрецію репродуктивних гормонів шляхом впливу на взаємодію між віссю HPA та віссю гіпоталамус-гіпофіз-гонади, таким чином впливаючи на репродуктивний цикл і фертильність. Наприклад, у худобі, такій як вівці, зміни секреції кортикореліну можуть бути пов’язані з регуляцією періоду розмноження.

В останні роки з розвитком методів структурної біології було досягнуто значного прогресу в дослідженні механізму дії кортикореліну на молекулярному рівні. У співпраці дослідницької групи Сюй Хуацян Шанхайського інституту матеріальної медицини Академії наук Китаю та дослідницької групи Чжана Яня Школи фундаментальної медицини Університету Чжецзяна тривимірну структуру комплексів підтипів кортикорелін1R і кортикорелін2R із тримером білка Gs за активації ендогенного ліганду UCN1 було проаналізовано за допомогою заморожування електронна мікроскопія. Роздільна здатність становила 3,0 Å та 2,8 Å відповідно.

Серед них TM6 розкручуються в певному положенні та утворюють скручування, яке стабілізується водневими зв’язками між певними амінокислотами, забезпечуючи достатній простір для рекрутування білків Gs. Взаємодія між трансмембранною спіраллю рецептора та 5-ю спіраллю Gs, а також взаємодія між спіраллю 8 рецептора та N--кінцем G1 є основними інтерфейсами взаємодії між рецептором і білком Gs. Ця висококонсервативна амінокислота «NPGQ» у GPCR B-класу та її взаємодія з Gs додатково розкривають універсальний механізм активації GPCR B-класу.