Абалопаратид, також відомий як терліпід, у чистому вигляді виглядає як білий або майже білий порошок і є синтетичним пептидним препаратом. Абапатид складається з 34 амінокислотних залишків з молекулярною формулою C174H300N56O49, CAS 247062-33-5 і молекулярною масою приблизно 3478 Дальтон. Його амінокислотна послідовність така: H-Ser Val Ser Ser Ser Glu Ile Xaa Gln Gly Chr Leu Eu Glu Lys Gln Gln Asp Al Gly Ser Asn The He His Leu Lys Asp Eu Gly OH. Розчинність у воді відносно низька, але вона може мати певну розчинність в органічних розчинниках, таких як метанол і етанол. Крім того, абапатид є відносно стабільним у кислих умовах, тому оцтова кислота зазвичай використовується як основа. Його амінокислотна послідовність містить кілька хіральних центрів, тому може бути кілька стереоізомерів. Він кислий зі значенням pKa 6,0. У кислотних умовах його аміногрупи протонують, що робить його більш розчинним у воді. Він сам по собі не є поверхнево-активною речовиною, але має мембранозалежну активність, яка може взаємодіяти з клітинною мембраною та регулювати функцію клітини. Слід підкреслити, що речовина є хімічною речовиною, і її хімічні та фізичні властивості можуть змінюватися через такі фактори, як лікарська форма препарату, виробничий процес, умови зберігання тощо. Таким чином, у практичних застосуваннях слід суворо дотримуватися процедур хімічних експериментів, щоб забезпечити безпечне та ефективне використання.
|
Індивідуальні кришки та пробки для пляшок:
|
|
Фізичні та хімічні властивості
Це білий або майже білий ліофілізований порошок із молекулярною масою приблизно 3960 Да. Він розчиняється у воді або фізіологічному розчині, утворюючи безбарвний або злегка жовтий прозорий розчин. Ліофілізований порошок стабільний при 2 - 8 градусах, але чутливий до світла і потребує зберігання в темному місці. Комерційний препарат (наприклад, Tymlos®) є стерильним розчином у попередньо заповненій ін’єкційній шприц-ручці зі значенням pH приблизно 5.0 - 6.0 та містить бензиловий спирт як консервант.
Фармакологічна характеристика
Як селективний агоніст рецептора PTH1, він значно сприяє формуванню кісткової тканини шляхом періодичного введення, збільшує щільність кісткової тканини та знижує ризик вертебральних і не-вертебральних переломів. У порівнянні з терипаратидом він має менший ризик гіперкальціємії. Клінічні дослідження показали, що щоденна підшкірна ін’єкція 80 мкг може збільшити щільність поперекової кістки на 9,2% протягом 18 місяців.
COA порошку абалопаратиду
Нове уявлення про механіку: за межами формування кісток
Модуляція мікроархітектури кістки
Хоча анаболічні ефекти абалопаратиду на трабекулярну кістку добре-відомі, нові дослідження підкреслюють його вплив на кортикальну кістку, що має вирішальне значення для запобігання перелому стегна. 2023 рікЖурнал дослідження кісток і мінералівдослідження з використанням периферичної кількісної комп’ютерної томографії (HR-pQCT) із високою-роздільністю продемонструвало, що абалопаратид збільшує товщину кори та зменшує пористість ефективніше, ніж терипаратид, що потенційно пояснює його краще зниження ризику невертебральних переломів (дослідження ACTIVE: 43% проти 39% терипаратиду).
Проти{0}}запальні та анти{1}}окисні властивості
Хронічне запалення та окислювальний стрес прискорюють втрату кісткової тканини при остеопорозі. Доклінічні моделі свідчать про те, що абалопаратид може пом’якшувати ці процеси шляхом зниження регуляції про{1}}запальних цитокінів (наприклад, TNF-, IL-6) і посилення антиоксидантних ферментів (наприклад, супероксиддисмутази). 2022 рікOsteoporosis InternationalДослідження показало, що миші, які отримували абалопаратид-, продемонстрували знижений остеокластогенез і підвищену активність остеобластів у моделях запальної втрати кісткової тканини, що вказує на ширше терапевтичне застосування, окрім вікового{1}}остеопорозу.
Синергія з передачею сигналів Wnt/-Catenin
Шлях Wnt/-catenin є ключовим для диференціації остеобластів. Схоже, що абалопаратид підвищує регуляцію лігандів Wnt (наприклад, Wnt10b) і інгібує склеростин, антагоніст Wnt, тим самим посилюючи формування кісток. Цей подвійний механізм-активації PTH1R і модуляції шляху Wnt-може пояснити його швидке збільшення МЩКТ порівняно з терипаратидом, у якого відсутні прямі взаємодії Wnt.
 |
 |
 |
Далі будуть докладно описані ці етапи та відповідні їм хімічні рівняння.
Придбання цільових генів: Метод хімічного синтезу: якщо відома послідовність гена абапатиду, цільовий ген можна синтезувати за допомогою синтезу пептидного ланцюга в твердій-фазі або синтезу пептидного ланцюга в рідкій-фазі. У цих методах зазвичай використовують активовані амінокислоти як вихідні матеріали та з’єднують їх за допомогою серії реакцій конденсації з утворенням пептидних ланцюгів. Звичайні агенти конденсації включають амінокислоти, захищені Boc, і амінокислоти, захищені Fmoc.
Метод клонування генів: якщо послідовність гена абапаміду невідома, гени можна виділити з організмів, що містять абапамід, за допомогою технології клонування генів. Цей процес зазвичай включає такі етапи, як виділення гена, очищення та ПЛР-ампліфікація.
Побудова вектора експресії:Конструювання плазмідного вектора: введення гена абапатиду в плазмідні вектори, зазвичай використовувані плазмідні вектори включають серію pET тощо. Цей процес включає ендонуклеази рестрикції, що розрізають цільовий ген і плазмідний вектор, а також ДНК-лігази, що з’єднують цільовий ген із плазмідним вектором.
Конструювання вірусних векторів: Для клітин ссавців необхідно сконструювати відповідні вірусні вектори, такі як ретровірусні вектори або аденовірусні вектори, щоб ефективно ввести ген абапенетину в клітини.
Трансфекція клітин господаря: Трансфекція прокаріотичних клітин: перенесіть сконструйований вектор експресії в прокаріотичні клітини, такі як E. coli. Загальні методи трансфекції включають електропорацію та трансфекцію ліпосом. Після трансфекції клітини необхідно культивувати у вибраному культуральному середовищі для скринінгу клонів зі стабільною експресією.
Трансфекція еукаріотичних клітин: для клітин ссавців вірусні вектори можна вводити в клітини за допомогою таких методів, як співосадження фосфатом кальцію, електропорація або трансфекція ліпосом. Після трансфекції клітини необхідно культивувати у відповідних умовах для сприяння експресії цільового білка.
Експресія та очищення білків:Індукована експресія: після успішної трансфекції цільового гена в клітини-господарі необхідно додати такі індуктори, як IPTG (для Escherichia coli) або вірусної інфекції (для клітин ссавців), щоб індукувати експресію цільового білка. Після індукції експресії білок-мішень у клітині-господарі утворює тільця включення або секретується у позаклітинну рідину разом із гетеропротеїнами.
Розділення та очищення: використовуйте різні технології поділу та очищення, такі як центрифугування, фільтрація, афінна хроматографія, гель-фільтраційна хроматографія та ультрафільтрація, щоб виділити та очистити цільовий білок із тільця включення або позаклітинної рідини. Для отримання абапатиду високої-чистоти в цьому процесі може знадобитися поєднання кількох методів.
Ренатурація: під час процесу відділення та очищення абапатид може утворювати нерозчинні тільця включення. Тому після отримання абапатиду високої{1}}чистоти необхідно виконати операцію рефолдингу в
Показання: Лікування остеопорозу та зниження ризику переломів
Функція ts у клінічному застосуванні проявляється як:
Зменшення ризику переломів хребців і не{0}}хребців
Клінічне дослідження III фази (ACTIVE) за участю 2463 жінок у постменопаузі з остеопорозом показало, що після щоденної підшкірної ін’єкції 80 мікрограмів абалопаратиду протягом 18 місяців частота нових переломів хребців зменшилася на 73% порівняно з групою плацебо, а частота не-переломів хребців зменшилася на 43%.
У японських пацієнтів з остеопорозом у постменопаузі після 78 тижнів лікування абалопаратидом щільність кісткової тканини поперекового відділу хребта, кульшового суглоба та шийки стегнової кістки зросла на 12,5%, 4,3% та 4,3% відповідно, і нових переломів хребців не було.
Поліпшення маркерів кісткового метаболізму
Протягом періоду лікування рівень N{0}}термінального пропептиду проколагену I типу (PINP, маркер кісткоутворення) значно підвищився, досягаючи до 140% вихідного рівня, і залишався вищим за початковий рівень на 25% після 18 місяців лікування.
Рівень карбокси{0}}кінцевого перехресно-зв’язаного пептиду колагену I типу (CTX, маркер резорбції кісткової тканини) у сироватці крові ненадовго підвищився на ранній стадії лікування, а потім поступово знизився, що вказує на те, що абалопаратид має слабку стимулюючу дію на резорбцію кісткової тканини та має тенденцію до балансування з часом.
Нове уявлення про механіку: за межами формування кісток
Модуляція мікроархітектури кістки
Хоча анаболічні ефекти абалопаратиду на трабекулярну кістку добре-відомі, нові дослідження підкреслюють його вплив на кортикальну кістку, що має вирішальне значення для запобігання перелому стегна. 2023 рікЖурнал дослідження кісток і мінералівдослідження з використанням периферичної кількісної комп’ютерної томографії (HR-pQCT) із високою-роздільністю продемонструвало, що абалопаратид збільшує товщину кори та зменшує пористість ефективніше, ніж терипаратид, що потенційно пояснює його краще зниження ризику невертебральних переломів (дослідження ACTIVE: 43% проти 39% терипаратиду).
Проти{0}}запальні та анти{1}}окисні властивості
Хронічне запалення та окислювальний стрес прискорюють втрату кісткової тканини при остеопорозі. Доклінічні моделі свідчать про те, що абалопаратид може пом’якшувати ці процеси шляхом зниження регуляції про{1}}запальних цитокінів (наприклад, TNF-, IL-6) і посилення антиоксидантних ферментів (наприклад, супероксиддисмутази). 2022 рікOsteoporosis InternationalДослідження показало, що миші, які отримували абалопаратид-, продемонстрували знижений остеокластогенез і підвищену активність остеобластів у моделях запальної втрати кісткової тканини, що вказує на ширше терапевтичне застосування, окрім вікового{1}}остеопорозу.
Синергія з передачею сигналів Wnt/-Catenin
Шлях Wnt/-catenin є ключовим для диференціації остеобластів. Схоже, що абалопаратид підвищує регуляцію лігандів Wnt (наприклад, Wnt10b) і інгібує склеростин, антагоніст Wnt, тим самим посилюючи формування кісток. Цей подвійний механізм-активації PTH1R і модуляції шляху Wnt-може пояснити його швидке збільшення МЩКТ порівняно з терипаратидом, у якого відсутні прямі взаємодії Wnt.
Він є значним прогресом у лікуванні остеопорозу, пропонуючи неперевершене зменшення переломів і покращення щільності кісток із сприятливим профілем безпеки порівняно з терипаратидом. Його селективне зв’язування з рецептором PTH1 мінімізує ризик гіперкальціємії, тоді як його 18-місячний ліміт лікування врівноважує ефективність з обережністю щодо остеосаркоми.
Для жінок у постменопаузі високого{0}}ризику це трансформаційний варіант, особливо коли антирезорбтивні препарати не дають результатів або протипоказані. Однак його висока вартість і вимоги до ін’єкцій обмежують широке використання, підкреслюючи необхідність постійних досліджень оральних форм і розширених показань.
Часті запитання
Яка різниця між терипаратидом і абалопаратидом?
+
-
Абалопаратид (ABL) і терипаратид (TPTD) є аналогами паратиреоїдного гормону (ПТГ) для лікування остеопорозу, обидва стимулюють формування кісток, але ABL демонструє сильніші ефекти, більш значно збільшуючи мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) у стегні та шиї, ефективніше знижуючи ризик переломів (особливо стегна/невертебральних) і спричиняючи меншу гіперкальціємію завдяки чіткому зв’язуванню з рецепторами. профіль, сприяючи формуванню кістки, а не резорбції. ABL по-іншому зв’язується з рецептором ПТГ, що призводить до меншого залучення бета-арестину та зниження рівня кальцію, що робить його більш орієнтованим на «розбудову-кісткової тканини», ніж TPTD, який має більш збалансований ефект обміну кісткової тканини.
Це краще, ніж алендронова кислота?
+
-
Початкове лікування сабалопаратид може призвести до більшого зменшення кількості переломів хребців порівняно з алендронатом у жінок у постменопаузі з остеопорозом.
Що таке новий препарат, який відновлює кістку?
+
-
РІВНІСТЬце-у--лікуванні остеопорозу-перше та єдине, яке працює в обох напрямках, створюючи нову кістку та допомагаючи уповільнити втрату кісткової маси. Запитайте свого лікаря, чи настав час починати будувати нову кістку за допомогою EVENITY.
Популярні Мітки: абалопаратид кас 247062-33-5, постачальники, виробники, фабрика, опт, купити, ціна, оптом, продаж