Правадолін, також відомий як Win 48098, (r - 76613) - це органічний синтез проміжний та фармацевтичний проміжний продукт, який може бути використаний у процесі органічного синтезу в лабораторії та в процесі хімічних та фармацевтичних досліджень та розробок. Молекулярна формула C23H26N2O3, CAS 92623 - 83 - 1, молярна маса становить приблизно 322,48 г/моль. Це білий до сіруватого білого кристалічного порошку з твердою формою. У деяких полярних органічних розчинниках він має певну розчинність, такі як етанол, диметилсульфоксид та метил -трет - бутиловий ефір. Однак він має погану розчинність у неполярних розчинниках, таких як N-гептан та дихлорметан. Крім того, розчинність продукту у воді також обмежена. Температура кипіння зазвичай становить близько 400 градусів Цельсія. Це означає, що при нормальному тиску це не легко нестабільно. Він має численне потенційне використання, в тому числі як знеболюючий та протизапальний препарат, а також застосування в дослідженнях нейронауки.
|
|
|
|
Хімічна формула |
C23H26N2O3 |
|
Точна маса |
378 |
|
Молекулярна вага |
378 |
|
m/z |
378 (100.0%), 379 (24.9%), 380 (2.7%) |
|
Елементальний аналіз |
C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40; O, 12.68 |
Правадолінвперше був розроблений у 1980 -х роках як новий анти -- запальний та інгібітор синтезу простагландину. Він діє шляхом інгібування ферменту циклооксигенази (COX), яка бере участь у виробленні запальних сполук. Спочатку увага приділялася його потенціалу як анти - запальному препарату, аналогічно не - стероїдальному анти - запальними препаратами (NPAID), як індометацин. Однак під час доклінічних досліджень дослідники спостерігали несподівано сильні знеболюючі ефекти в дозах в десять разів менше, ніж ті, необхідні для його анти - запальної дії. Ці висновки свідчать про те, що механізм дії виходить за рамки його ролі інгібітора Кокса.
Подальше розслідування показало, що воно належить до нового класу канабіноїдних агоністів, зокрема амінокилініндолів. Було встановлено, що він взаємодіє з канабіноїдними рецепторами, CB1 та CB2, які мають вирішальне значення для модуляції сприйняття болю та імунних реакцій. Це відкриття ознаменувало значний зсув розуміння його терапевтичного потенціалу, позиціонуючи його як потенційне лікування болю та запалення -, пов'язаних умов.
Дослідження було обширним, коли дослідження досліджували його конформаційні властивості з використанням ЯМР та молекулярного моделювання, його фармакології порівняно з іншими анальгетиками та його потенційною нефротоксичністю. Конформаційне дослідження дало уявлення про структуру, сприяючи розумінню її взаємодії з канабіноїдними рецепторами. Фармакологічні дослідження підкреслили його унікальний профіль, відрізняючи його від інших інгібіторів циклооксигенази. Однак було відмічено занепокоєння щодо нефротоксичності, особливо у собак, що вимагає подальшого дослідження його профілю безпеки.
Ефект, що звільняє біль
Win 48098 широко вивчався як знеболюючий. Він виробляє анальгетичні ефекти, активуючи ендогенну канабіноїдну систему в мозку. Ендогенна канабіноїдна система бере участь у регуляції передачі болю та полегшує біль шляхом поєднання з ендогенним рецептором канабіноїдів. Він зв'язується з цими рецепторами, тим самим зменшуючи сприйняття болю. Хоча він ще не застосовується в клінічній практиці, він викликав широкий дослідницький інтерес як потенційний знеболюючий препарат.
Протизапальні ефекти
На додаток до свого знеболюючого ефекту, Win 48098 також демонструє певні анти - запальні ефекти. Він може інгібувати запальні реакції та вивільнення запальних медіаторів, тим самим зменшуючи запалення тканин та пов'язаний з цим біль. Це дозволяє мати потенціал при лікуванні деяких запальних захворювань, таких як артрит, ревматизм та запальні захворювання кишечника. Однак, як і більшість препаратів, анти - запальний ефект від нього все ще вимагає подальших досліджень та клінічних випробувань для перевірки.
Нейропротекторні ефекти
У дослідженні нейронауки Win 48098 широко використовується для вивчення його потенційної ролі в нейропротекції. Дослідження показують, що це може збільшити виживання нервових клітин і сприяти росту нервових клітин, які можуть бути використані для лікування дегенеративних захворювань, травм нерва та захворювання центральної нервової системи нервової системи. Однак дослідження в цій галузі все ще перебувають на ранніх стадіях, і в майбутньому потрібно більше експериментів та клінічних досліджень для подальшого перевіру його нейропротекторного ефекту.
Інші потенційні використання
На додаток до вищезазначених цілей, Win 48098 також вивчається та використовується в інших сферах, таких як серцево -судинні захворювання, лікування раку та депресія. Це демонструє певний вплив на серцево -судинну систему, включаючи регуляцію артеріального тиску та судинізації. Крім того, він також демонструє певну активність пухлини проти - і має потенціал для інгібування росту ракових клітин. Крім того, попередні експериментальні результати свідчать про те, що він може мати певний терапевтичний потенціал для емоційних та психологічних розладів, таких як депресія та тривожність, але дослідження в цій галузі все ще дуже обмежені.
Фармакологічний механізм дії прадоприлу змінюється залежно від специфічної форми препарату. Далі йдеться про його механізм дії як антигістаміновий та антиаритмічний препарат відповідно.
Механізм дії антигістамінів
У деяких випадках прадорін використовується як антигістамін, насамперед для полегшення алергічних симптомів. Антигістаміни в основному блокують вплив гістаміну на організм шляхом зв'язування з гістаміновими рецепторами. Гістамін є важливим запальним посередником, що бере участь у алергічних реакціях та запальних процесах. Прадолін може полегшити алергічні симптоми шляхом інгібування вазодилатації, спричиненої гістаміном, скороченням гладкої мускулатури та залозистою секрецією через зв'язування з рецепторами гістаміну.
Слід зазначити, що ефективність пррасидоліну як антигістаміну змінюється серед людей, оскільки існують відмінності в чутливості до гістаміну та розподілу рецепторів між різними людьми. Тому, використовуючи прадорін для лікування алергічних симптомів, необхідно внести коригування відповідно до конкретної ситуації пацієнта.
Механізм дії антиаритмічних препаратів
Прадоприл також можна використовувати як антиаритмічний препарат, особливо у вигляді таблетки гідрохлориду пропафенону. Його фармакологічний механізм в основному чинить антиаритмічні ефекти, блокуючи канали натрію в мембрані клітин міокарда та мембрану фібробласту Пуркіньє.
Гальмуйте скорочення міокарда
Таблетки з гідрохлориду пропафенону можуть вибірково зв'язуватися з каналами натрію на мембрані клітин міокарда та фібробласт -мембрані Пуркіньє, що гальмуючи відкриття цих каналів та зменшуючи приплив іонів натрію. Іони натрію є одним з ключових факторів генерації та поширення потенціалів дії в клітинах міокарда, тому зменшення припливу іонів натрію може знизити автономію та провідність клітин міокарда. Цей ефект може уповільнити частоту серцевих скорочень і послабити скоротливість міокарда, тим самим допомагаючи контролювати аритмію.
Поширюйте тривалість потенціалу дії
Крім інгібування припливу іонів натрію, таблетки гідрохлориду пропафенон також можуть впливати на швидкість та кількість припливу іонів кальцію в кардіоміоцити. Іони кальцію відіграють важливу роль у стадії реполяризації потенціалів дії в клітинах міокарда. Впливши на приплив іонів кальцію, таблетки гідрохлориду пропафенону можуть продовжити тривалість потенціалів дії, тим самим уповільнюючи швидкість провідності серця. Цей ефект може запобігти виникненню та розвитку швидкої аритмії.
Збільшити час реполяризації
Крім того, таблетки гідрохлориду пропафенону можуть посилити витік іонних калію та сприяти процесу реполяризації клітин міокарда. Реполяризація є важливою стадією потенціалу дії в клітинах міокарда, що включає витік іонів калію. Підвищуючи витік іонів калію, таблетки гідрохлориду пропафенону можуть скоротити час реполяризації та покращувати симптоми дисфункції лівого шлуночка у пацієнтів з гіпертрофією шлуночка.
Унікальний фармакологічний родин правадоліну
Фармакологічний механізм мульти - цільова синергія
Інгібування Кокса та регуляція синтезу простагландину
Правадолін інгібує вироблення PGH ₂ шляхом конкурентоспроможного зв'язування з активними ділянками Кокса, тим самим блокуючи синтез запальних медіаторів вниз за течією, таких як тромбоксан A ₂ (TXA ₂) та простагландин E ₂ (PGE ₂). Експериментальні дані показують, що:
Міксомальна модель миші мозку: Правадолін виявляє дозу - інгібуючу дію на COX-1/COX-2, з 90% інгібуванням синтезу простагландину в концентрації 5 мкм м. М.
Експеримент з судинним ex vivo: 0,45 мкм правадолін може повністю пригнічувати вазоконстрибуцію, спричинену стимуляцією нейронів, що свідчить про те, що він полегшує спазм гладкої мускулатури за рахунок зниження рівня PGE ₂.
Активація рецепторів CB та регуляція ендогенної канабіноїдної системи
Правадолін, як частковий агоніст рецепторів CB ₁/CB ₂, виявляє види - конкретні відмінності у спорідненості зв'язування
Модель щурів: CB ₁ Рецептор ic ₅₀ =3155 нм, CB ₂ Рецептор ic ₅₀ =3155 нм.
Модель миші: CB ₁ Рецептор ІК ₅₀ =319 нм (значно нижчий, ніж щури), що дозволяє припустити, що відмінності чутливості видів можуть впливати на клінічний трансляцію.
Після активації рецепторів CB білок G I інгібує активність аденілатциклази (AC), знижує рівні внутрішньоклітинного циклічного аденозин -монофосфату (CAMP) і тим самим інгібує протеїнкіназу A (PKA) -, опосередковану запальну сигналізацію. Крім того, активація рецепторів CB ₁ може сприяти витіку іонів калію, стабілізувати потенціал нейронної мембрани та зменшити епілептичні розряди.
Перехресний ефект синергії
Подвійний механізм дії правадоліну призводить до синергетичного ефекту:
Посилений анти - Запальний ефект: Інгібування COX зменшує вивільнення периферичних медіаторів запалення, активація рецепторів CB гальмує передачу центрального больового сигналу, утворюючи «периферичний центральний» подвійний знеболюючий шлях.
Нейропротекторний ефект: Активація рецепторів CB доповнює інгібування COX при зменшенні пошкодження окисного стресу шляхом інгібування екситотоксичності глутамату, значно зменшуючи розмір інфаркту в моделях ішемії мозку.
Фармакологічні ефекти систем органів
Серцево -судинна система
Правадолін індукує дозу - Залежне від падіння артеріального тиску через активацію рецептора CB ₁:
Здоровий експеримент з добровольців: Після однієї дози 20 мг середній систолічний артеріальний тиск знизився на 15 мм рт.ст. (тривалий 4-6 годин), що супроводжується збільшенням рефлекторного серцебиття (+20 удари/хвилини).
Механізм: Активація рецепторів CB ₁ в периферичній судинній гладкій мускулатурі призводить до вазодилатації, при цьому інгібуючи вивільнення норадреналіну з симпатичних нервових закінчень, що ще більше посилює антигіпертензивну дію. Високі концентрації правадоліну (більше або дорівнюють 10 мкм) можуть продовжити тривалість потенціалу дії клітин міокарда (APD ₉₀ збільшувався на 25%) та збільшити ризик апікального перехідного шлуночкового шлуночків (TDP). Його механізм пов'язаний з інгібуванням калієвого каналу (IKR) та посиленням пізнього струму натрію (INA), що дозволяє припустити, що його слід уникати для пацієнтів з подовженням інтервалу QT.
Дихальна система
Після вдихання правадоліну (0,1 мг) хворі на астму відчувають на 15% зниження примусового обсягу експіраторів (FEV ₁) в першу секунду, що супроводжується погіршенням симптомів хрипів. Цей ефект пов'язаний з активацією рецепторів CB ₁, що призводить до скорочення гладкої мускулатури бронхів, що обмежує його застосування при дихальних захворюваннях.
Після того, як тварини вдихають високі концентрації правадоліну (більше або дорівнюють 1 мг/м ³), слизова оболонка носа стає перевантаженою і набряклою, а секреція слизу збільшується. Це явище може бути пов'язане з вивільненням гістаміну, спричиненим місцевою стимуляцією, і метод доставки повинен бути оптимізований при розробці інгаляційних препаратів для зменшення побічних ефектів.
Імунна система
Після введення здоровим добровольцям кількість клітин CD4 ⁺ T периферичної крові зменшилася на 20% протягом 72 годин, що супроводжується зменшенням секреції IL-2. Цей імуносупресивний ефект може збільшити ризик зараження, особливо у імунокомпрометованих популяціях, і його слід застосовувати обережно. Модель миші показала, що правадолін може знизити титри антитіл проти грипу на 50%, що дозволяє припустити, що він може послабити імуногенність вакцини, пригнічуючи дозрівання дендритних клітин або втручатися у взаємодії Т/В.
Нервова система
Після безперервного введення (3 мг/кг/добу, 1 тиждень) до макак, точність затримки відповідного зразка зменшилася на 20%, що супроводжується зменшенням рівня дофаміну на 30% у префронтальній корі. Цей ефект може бути пов'язаний з перенавенцією рецепторів CB ₁, що призводить до пригнічення вивільнення дофаміну. Тест на обертовий стрижень миші показав на 50% скорочення часу перебування після введення, що свідчить про порушення функції мозочка. Подальше дослідження підтверджує, що правадолін може інгібувати дендритне утворення хребта в клітинах Пуркіньє і перешкоджати руховому навчанню та пам'яттю
Популярні Мітки: Pravadoline CAS 92623-83-1, постачальники, виробники, фабрика, оптова торгівля, купівля, ціна, масова, для продажу