Крем NAD+

NAD ⁺ демонструє клітинну специфічність і регіональний диференційований розподіл у мозку з найвищою концентрацією в основній функціональній зоні
Нейрони: нейрони в корі, гіпокампі, таламусі та шарі гранул мозочка мають найвищий вміст NAD ⁺, особливо в пресинаптичній мембрані та мітохондріях, які безпосередньо підтримують синаптичну передачу та енергопостачання.
Гліальні клітини: астроцити та мікроглія мають помірний рівень NAD ⁺ і в основному беруть участь у регуляції нейрозапалення, метаболічній підтримці та відновленні пошкоджень; Олігодендроцити покладаються на NAD ⁺ для підтримки синтезу та цілісності мієліну.

Ендотеліальні клітини судин: ендотеліальні клітини мікросудин головного мозку високо експресують NAMPT (фермент, що обмежує швидкість синтезу NAD ⁺), який є основним джерелом NAD ⁺ у гематоенцефалічному бар’єрі (ГЕБ) і регулює проникність ГЕБ і транспорт речовин.
Регіональні відмінності: концентрація NAD ⁺ в області CA1-CA3 гіпокампу та префронтальної кори значно вища, ніж в інших областях мозку, і сильно корелює з навчанням, пам’яттю та виконавчою функцією; Концентрація в стовбурі мозку та спинному мозку низька, зосереджена на основній нервовій провідності.

NAD ⁺ у мозку не може проникнути крізь гематоенцефалічний бар’єр і повністю покладається на синтез in situ, причому понад 95 % припадає на шляхи відновлення. Нейрони та гліальні клітини утворюють мережу метаболічної синергії:
Лікувальний шлях синтезу (ядро): Використовуючи нікотинамід (NAM) як попередник, NMN генерується за допомогою каталізу NAMPT, а потім перетворюється на NAD ⁺ за допомогою NMNAT; Нейрони високо експресують NAMPT, але їх активність різко падає під час старіння або травми, що призводить до виснаження NAD.
Метаболічне зчеплення нейронів з астроцитами: активність нейронів вивільняє NAM, який поглинається астроцитами для синтезу NMN, який потім транспортується назад до нейронів для генерації NAD+, утворюючи цикл NAD ⁺ і підтримуючи гомеостаз енергії нейронів.

Шлях синтезу de novo (вторинний): з використанням триптофану як сировини, синтезується в печінці та гліальних клітинах з надзвичайно низькою ефективністю, активується лише при серйозному дефіциті.
Шляхи деградації: CD38, PARP, сіртуїни є основними споживаючими ферментами: активація PARP (пошкодження ДНК) може швидко виснажити NAD⁺; CD38 збільшується з віком і прискорює гідроліз NAD ⁺; Сіртуїни споживають NAD ⁺, щоб створити NAM і повернутися до циклу виправлення.

Нейрони споживають багато енергії і не мають запасів енергії. Мозок споживає 20% кисню й енергії організму, повністю покладаючись на опосередковане NAD ⁺ - мітохондріальне окисне фосфорилювання для генерації АТФ, що є основною гарантією виживання нейронів.
Зчеплення з метаболізмом глюкози: нейрони поглинають глюкозу, яка піддається гліколізу з утворенням пірувату, який потрапляє в мітохондрії та проходить цикл трикарбонових кислот для утворення NADH; NADH переносить електрони через ланцюг перенесення електронів (ETC), керуючи протонним градієнтом і в кінцевому підсумку генеруючи АТФ -1 молекула NADH генерує 2,5 молекули АТФ, причому рівні NAD ⁺ безпосередньо визначають ефективність продуктивності нейронів.

Постачання синаптичної енергії: АТФ необхідний для вивільнення нейромедіаторів пресинаптичної мембрани, активації рецепторів постсинаптичної мембрани та транспортування іонних каналів; Коли NAD ⁺ недостатньо, ефективність синаптичної передачі знижується, синтез нейромедіаторів зменшується, що призводить до зниження здатності до навчання та пам’яті та затримки відповідей.
Підтримка функції мітохондрій:Крем NAD+активує SIRT3, деацетилює мітохондріальні комплекси I-III і АТФ-синтазу, підвищує ефективність ETC, зменшує витік електронів і генерацію АФК; Під час старіння NAD ⁺ знижується, структура мітохондрій порушується, виробництво АТФ є недостатнім, виникають сплески АФК, що призводить до виснаження енергії нейронів і апоптозу.

Нейрональна термінальна диференціація та нездатність до поділу, пошкодження ДНК не можуть бути відновлені шляхом поділу клітин, покладаючись на механізм відновлення, опосередкований ферментом PARP; NAD ⁺ є єдиним субстратом PARP, що забезпечує «паливо» для відновлення ДНК і підтримує цілісність генома нейронів.
Відновлення одноланцюгового розриву ДНК: окислювальний стрес, радіація та нейротоксичні речовини (такі як A ) спричиняють одноланцюгові розриви ДНК, і PARP швидко активується, споживаючи NAD ⁺ для генерації поліАДФ рибози (PAR). Репараційні білки, такі як XRCC1 і ДНК-лігаза, залучаються для завершення репарації; На кожне відновлення витрачається 1 молекула NAD ⁺, і коли пошкодження серйозне, NAD ⁺ значно виснажується.

Відновлення подвійних розривів ДНК: PARP співпрацює з BRCA1/2 для відновлення подвійних розривів. Коли NAD ⁺ недостатньо, відновлення не вдається, що спричиняє генні мутації, хромосомні аномалії та прискорює старіння та смерть нейронів.
Захист теломер: NAD ⁺ активує SIRT1/SIRT6, пригнічує деградацію зворотної транскриптази теломерази (TERT) і підтримує довжину теломер; Під час старіння NAD ⁺ знижується, теломери швидко скорочуються, і нейрони вступають у програму старіння/апоптозу.
Корекція помилок сплайсингу РНК (новий механізм): дослідження 2025 року підтвердили, що NAD ⁺ виправляє помилки сплайсингу РНК, регулюючи білок EVA1C, усуваючи пошкодження нейронів і втрату пам’яті, спричинені агрегацією білка тау; У тканинах мозку пацієнтів на ранніх стадіях AD рівень EVA1C значно знижений, і додавання NAD ⁺ може відновити його експресію та виправити дефекти сплайсингу РНК.

Мозок має високий вміст кисню, високий вміст ліпідів і низьку експресію антиоксидантних ферментів, що робить його дуже чутливим до атак з боку активних форм кисню (АФК); NAD ⁺ створює нейрональний «антиоксидантний бар’єр» за допомогою потрійного механізму прямої антиоксидантної активності, активації антиоксидантної системи та інгібування генерації АФК.
NADPH-опосередкований антиоксидант відновлення: NAD⁺ перетворюється на NADPH через пентозофосфатний шлях (PPP), який діє як коензим глутатіонредуктази для відновлення окисленого глутатіону (GSSG) до відновленого глутатіону (GSH) - найсильнішого антиоксиданту в нейронах. Він очищає вільні радикали, перекиси ліпідів і токсичні метаболіти, захищаючи клітинні мембрани, білки та ДНК від окисного пошкодження.

Інгібування генерації ROS: NAD ⁺ активує SIRT3, деацетилює мітохондріальні комплекси I/III, зменшує витік електронів і знижує виробництво ROS; Під час старіння NAD ⁺ знижується, АФК накопичуються, що призводить до каскадного пошкодження окислювального стресу, що призводить до перекисного окислення ліпідів мембран нейронів, карбонілювання білка та руйнування ДНК.
Антинейротоксичне окислення речовин: NAD ⁺ інгібує окислювальну агрегацію білків A і тау, зменшуючи утворення токсичних олігомерів; Олігомери можуть викликати спалахи АФК, ще більше виснажуючи NAD ⁺ і утворюючи токсичний цикл. Додавання NAD ⁺ може блокувати цей цикл.

Хронічне нейрозапалення є основною патологічною ознакою нейростаріння, зниження когнітивних функцій і нейродегенеративних захворювань; NAD ⁺ регулює поляризацію мікроглії, пригнічує про-запальні сигнали, сприяє секреції проти-запальних факторів, балансує центральні імунні відповіді та зменшує запальне пошкодження.

Регуляція поляризації мікроглії: мікроглія є центральними «імунними вартовими», які можуть поляризуватися на тип M1 (про-запальний, цитотоксичний) і тип M2 (проти-запальний, репаративний);

NAD ⁺ активує шлях SIRT1/NF - κ B, пригнічує поляризацію M1 (зменшує вивільнення TNF -, IL-1, IFN -), сприяє поляризації M2 (збільшує секрецію IL-10, TGF), полегшує нейрозапалення та прискорює відновлення тканин.

Пригнічення запалення астроцитів: НАД ⁺ пригнічує вивільнення про{0}}запальних цитокінів і надмірну експресію гліального фібрилярного кислотного білка (GFAP) в астроцитах, зменшує утворення гліальних рубців і підтримує стабільне мікрооточення нейронів.
Захист від запалення гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ): NAD ⁺ захищає мікросудинні ендотеліальні клітини головного мозку через шлях CX43-PARP1-NAD ⁺, пригнічує витік ГЕБ, викликаний запальними факторами, зменшує вторгнення клітин периферичного імунітету та токсичних речовин у тканини мозку та полегшує нейрозапалення.

Гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) – це вибірковий бар’єр у мозку, який запобігає вторгненню периферичних токсинів, підтримує іонний баланс у мозку та регулює транспорт поживних речовин; Витік BBB під час старіння та неврологічних розладів може призвести до нейрозапалення, пошкодження нейронів та зниження когнітивних функцій.
Підтримка функції ендотеліальних клітин: NAD ⁺ активує SIRT1, сприяє синтезу оксиду азоту (NO), розширює церебральні кровоносні судини та покращує церебральну мікроциркуляцію; Інгібують апоптоз ендотеліальних клітин і підтримують структурну цілісність ГЕБ.

Регулювання білків щільного з’єднання: NAD ⁺ підвищує експресію білків щільного з’єднання (ZO-1, оклюдин, клаудин-5), посилює щільне з’єднання BBB і зменшує витік; Під час старіння NAD ⁺ знижується, білки щільного з’єднання деградують, а проникність ГЕБ збільшується.
Захист перицитів: NAD ⁺ захищає мікросудинні перицити мозку (ключові клітини, що підтримують стабільність ГЕБ), пригнічує апоптоз і фіброз перицитів і забезпечує нормальну функцію ГЕБ.

Збільшення та зменшення апоптозу нейронів є прямими причинами зниження когнітивних функцій і нейродегенеративних захворювань; NAD ⁺ сприяє виживанню нейронів, регулюючи апоптотичний шлях, активуючи сигнали виживання, пригнічуючи аномалії аутофагії.
Активація антиапоптичних сигналів: NAD ⁺ активує SIRT1, деацетилює апоптотичні білки, такі як p53 і FoxO3a, пригнічує експресію проапоптотичних факторів (Bax, каспаза-3), посилює антиапоптотичний фактор (Bcl-2), блокує мітохондріальний шлях апоптозу та зменшує нейрональний апоптоз.

Регулювання аутофагії:Крем NAD+активує шлях SIRT3/AMPK, сприяючи фізіологічній аутофагії (очищенню пошкоджених мітохондрій і токсичних білків), пригніченню патологічної аутофагії (надмірна аутофагія, що призводить до смерті нейронів) і підтримці гомеостазу нейронів.
Стимуляція нейротрофічного фактора: NAD ⁺ посилює експресію нейротрофічного фактора- мозку (BDNF) і фактора росту нервів (NGF), активує сигнали виживання TrkB/PI3K/Akt і сприяє виживанню, проліферації та диференціюванню нейронів.