Ентекавір ін'єкціїє високоефективним нуклеозидним аналогом противірусного препарату з низькою резистентністю, і Ентекавір для ін’єкцій, як нова форма препарату, є важливим вибором для пацієнтів, які не можуть приймати його перорально або потребують швидкого контролю розмноження вірусу. Інгібуюча дія ентекавіру на HBV у 300 разів сильніша, ніж ламівудин, і в 10 разів сильніша, ніж адефовір, і він все ще зберігає високу активність проти штамів, стійких до ламівудину. Після внутрішньовенної ін'єкції ін'єкція безпосередньо потрапляє в кровообіг, обминаючи ефект першого проходження, і концентрація в крові швидко досягає терапевтичного порогу, що підходить для пацієнтів з гострим важким гепатитом B або печінковою недостатністю; Біодоступність ін'єкційного введення близька до 100%, значно вище, ніж у пероральних препаратів; У той же час дозування може бути точно скориговано відповідно до функції нирок пацієнта (рівень кліренсу креатиніну), щоб уникнути накопичення препарату або недостатньої ефективності. Ін'єкція також є єдиним можливим варіантом для пацієнтів із труднощами ковтання, розладами свідомості або розладами всмоктування в шлунково-кишковому тракті. Ін’єкції можуть швидко контролювати розмноження вірусу та зменшити ризик печінкової недостатності під час декомпенсованого цирозу, до та після трансплантації печінки або у випадках важкої інфекції.
Додаткова інформація про хімічний склад:
|
|
|
Ентекавір COA
 |
||
| Сертифікат аналізу | ||
| Складена назва | Ентекавір | |
| Оцінка | Фармацевтичний клас | |
| Номер CAS | 142217-69-4 | |
| Кількість | 337,3 кг | |
| Упаковка стандартна | 25 кг/барабан | |
| Виробник | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Лот № | 202501090030 | |
| MFG | 9 січня 2025 р | |
| EXP | 8 січня 2028 р | |
| Структура |  |
|
| Пункт | Стандарт підприємства | Результат аналізу |
| Зовнішній вигляд | Білий або майже білий порошок | Відповідає |
| Вміст води | Менше або дорівнює 5,0% | 0.38% |
| Втрати при висиханні | Менше або дорівнює 1,0% | 0.29% |
| Важкі метали | Pb Менше або дорівнює 0,5 ppm | N.D. |
| Менше або дорівнює 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Менше або дорівнює 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Менше або дорівнює 0,5 ppm | N.D. | |
| Чистота (ВЕРХ) | Більше або дорівнює 99,0% | 99.80% |
| Поодинока домішка | <0.8% | 0.43% |
| Загальне мікробне число | Менше або дорівнює 750 КУО/г | 80 |
| E. Coli | Менше або дорівнює 2 MPN/г | N.D. |
| Сальмонела | N.D. | N.D. |
| Етанол (за GC) | Менше або дорівнює 5000 ppm | 400 ppm |
| Зберігання | Зберігати в закритому, темному та сухому місці при температурі -20 градусів | |
|
|
||
|
|
||
Ін'єкція ентекавіру в технології надкритичної рідинної кристалізації
Ентекавір ін'єкції, як ефективний противірусний препарат нуклеозидного аналога з низькою стійкістю, став основним препаратом для лікування хронічного гепатиту В (ХГВ). Його пероральний препарат широко використовується через його точну ефективність і високу безпеку, але ін'єкційна форма має незамінні переваги в особливих сценаріях (таких як гострий важкий гепатит В, пацієнти до і після трансплантації печінки або пацієнти з дисфагією). Однак традиційні методи приготування ін’єкцій (такі як ін’єкції ліофілізованого-порошку) мають такі проблеми, як широкий розподіл частинок за розміром, неконтрольована морфологія кристалів і великі відмінності в розчинності, що може вплинути на стабільність препарату, комфорт ін’єкції та біодоступність. Надкритична рідинна кристалізація (SCFC), як екологічний і ефективний метод підготовки частинок, може досягти точного контролю кристалізації лікарського засобу шляхом регулювання фізичних і хімічних властивостей надкритичного діоксиду вуглецю (SC-CO₂), надаючи нові ідеї для оптимізації розчинів для ін’єкцій ентекавіру.
Технологія кристалізації надкритичної рідини: принципи та основні переваги
Характеристики надкритичної рідини
Надкритична рідина відноситься до речовини, температура і тиск якої перевищують критичну точку (наприклад, критична температура CO ₂ при 31,1 градуса C і критичний тиск при 7,38 МПа), яка має подвійні характеристики газу та рідини.
Високий коефіцієнт дифузії
в'язкість близька до газової, може швидко проникати в мікропори препарату;
Висока розчинність
щільність близька до рідини, значно сильніша розчинність, ніж газ;
Керованість
Шляхом регулювання температури і тиску можна точно контролювати розчинність і перенасичення розчинених речовин у надкритичних рідинах.
Класифікація та принципи технології SCFC
Технологія SCFC індукує кристалізацію або осадження препарату через надкритичну рідину як розчинник або антирозчинник, який в основному поділяється на такі три категорії:
Надкритичне швидке розширення рідини (RESS)
Принцип: розчиніть препарат у надкритичній рідині та швидко зменшіть тиск через сопло (раптове падіння тиску спричиняє перенасичення розчиненої речовини) для утворення крихітних кристалів.
Характеристики: підходить для термочутливих препаратів, але препарат повинен мати високу розчинність у SC-CO₂ (зазвичай<1 wt%).
Газова антикристалізація розчинника (GAS)
Принцип: змішайте розчин ліків (органічний розчинник) із SC-CO₂, і CO₂ діє як антирозчинник, щоб зменшити розчинність ліків і викликати кристалізацію.
Характеристики: Розмір кристалічних частинок (0,1-100 мкм) і морфологію можна контролювати, але сумісність між органічними розчинниками та CO ₂ потрібно оптимізувати.
Розпилення за допомогою надкритичної рідини (SAAS)
Принцип: у поєднанні з RESS і технологією розпилювального сушіння надкритична рідина використовується для сприяння розпилюванню розчину препарату з утворенням сухих частинок.
Властивості: підходить для препаратів з високою в'язкістю або складних для розпилення, але з високою складністю обладнання.
Основні переваги технології SCFC
Контрольований розмір і морфологія частинок
Шляхом регулювання температури, тиску та швидкості потоку можна отримати монодисперсні кристали на рівні від нанометра до мікрометра;
Висока чистота, відсутність залишків розчинника
SC-CO ₂ є не-токсичним і летким, що запобігає забрудненню ліків традиційними органічними розчинниками;
Легкий процес
Робота при низьких температурах (зазвичай<50 ° C) protects the activity of thermosensitive drugs;
Зелений і екологічно чистий
Відповідно до принципу «атомної економіки», скорочення викидів відходів.
Проблеми у приготуванні ін’єкції ентекавіру та шляху розчинення SCFC
Традиційний спосіб приготуванняін'єкції ентекавірувключає розчинення, фільтрацію, стерилізацію або-сушіння заморожуванням, відновлення ін’єкцій порошку, що має такі проблеми:
Широкий розподіл частинок за розміром: традиційними методами кристалізації (такими як кристалізація з охолодженням і кристалізація проти розчинника) важко контролювати ріст кристалів, що призводить до діапазонів розмірів частинок, що охоплюють кілька порядків величини (1-100 мкм), що може спричинити біль або судинну обструкцію в місці ін’єкції;
Нестабільна кристалічна морфологія: полікристалічні явища можуть призвести до відмінностей у розчинності та біодоступності ліків, впливаючи на стабільність терапевтичної ефективності;
Залишкові органічні розчинники: якщо використовуються такі розчинники, як етанол і ацетон, потрібні складні етапи очищення, що збільшує виробничі витрати та ризики безпеки;
Погана стабільність: традиційні кристали мають високу поверхневу енергію та схильні до поглинання вологи та агрегації, що призводить до помутніння або випадання осаду розчину для ін’єкцій.
Оптимізаційний вплив технології SCFC на ін’єкції ентекавіру
(1) Точний контроль розміру та морфології частинок
Монодисперсність: за допомогою технології RESS або GAS кристали ентекавіру з однорідним розміром частинок (D50<5 μ m) can be prepared to reduce injection discomfort;
Контроль морфології: ефект сольватації SC-CO ₂ може викликати ріст кристалів уздовж певних кристалічних площин, утворюючи голчасті, листоподібні або сферичні кристали, оптимізуючи кінетику розчинення ліків.
(2) Усунення ризику поліморфних форм
Контроль динаміки: технологія SCFC досягає кристалізації шляхом швидкого перенасичення, яке може пригнічувати утворення метастабільних кристалічних форм і гарантувати існування лікарських засобів у термодинамічно стабільних кристалічних формах;
Консистенція кристалів: фіксовані параметри процесу (такі як T, P, швидкість потоку CO ₂) можуть неодноразово отримувати ту саму кристалічну форму, забезпечуючи стабільність терапевтичних ефектів між партіями.
(3) Поліпшення розчинності та біодоступності
Ефект наноізації: Нанокристали (<1 μ m) prepared by RESS technology can significantly increase the specific surface area and improve the dissolution rate (according to the Noyes Whitney equation);
Аморфний: за певних умов SCFC можуть індукувати утворення аморфних форм у ліках, ще більше підвищуючи розчинність (застосовно до погано розчинних ліків).
(4) Підвищення стабільності та безпеки
Низька поверхнева енергія: кристалічна поверхня, підготовлена SCFC, є гладкою, з невеликою кількістю дефектів, що зменшує тенденцію до поглинання вологи та агломерації;
Гарантія асептики: SC-CO ₂ сам по собі має антибактеріальні властивості, і в поєднанні з кінцевою фільтрацією (мембрана фільтра 0,22 мкм) можна досягти асептичної підготовки, уникаючи пошкодження ліків, спричиненого високо-температурною стерилізацією.
Дослідження технології SCFC для ін’єкцій ентекавіру
Розробка та оптимізація процесів
- Застосування технології RESS
Визначення розчинності: дослідіть розчинність ентекавіру в SC-CO ₂ як функцію температури (35-50 градусів C) і тиску (10-30 МПа) і визначте оптимальне робоче вікно;
Кінетика росту кристалів: за допомогою онлайн-моніторингу розподілу частинок кристалів за розміром установіть модель взаємозв’язку між перенасиченням і швидкістю росту кристалів, оптимізуйте конструкцію сопла (наприклад, з одним отвором, пористе) і швидкість зниження тиску;
- Застосування ГАЗової технології
Вибір антирозчинника: етанол використовується як розчинник, SC-CO ₂ використовується як антирозчинник, а розмір кристалічних частинок (0,5-10 мкм) контролюється шляхом регулювання швидкості потоку CO ₂ (5-20 г/хв) і температури змішування (25-40 градусів C);
Придушення полікристалів: досягнення високого перенасичення шляхом швидкого змішування (<1 s), inducing the formation of a single stable crystal form (such as Form I), and avoiding the formation of metastable Form II;
Контроль якості та стандартизація
- Характеристика розміру та морфології частинок
Мікроскопічні методи: скануюча електронна мікроскопія (SEM) і трансмісійна електронна мікроскопія (TEM) використовуються для спостереження за морфологією кристалів (таких як голчасті або сферичні);
Аналіз розміру частинок: Визначення розподілу частинок за розміром (PDI<0.3) using laser diffraction (Malvern Mastersizer) or dynamic light scattering (DLS).
- Ідентифікація кристалів
Рентгенівська порошкова дифракція (XRPD): підтвердьте узгодженість між кристалічною структурою та стандартним спектром;
Диференціальна скануюча калориметрія (DSC): виявляє зміни в точці плавлення та усуває аморфні або домішкові фази.
- Оцінка стійкості
Прискорений тест: досліджуйте протягом 6 місяців за умов 40 градусів C/75% відносної вологості, відстежуйте зміни розміру частинок та утворення домішок;
Довгостроковий експеримент: зберігати при 25°C/60% відносної вологості протягом 24 місяців, щоб перевірити стабільність кристалічної морфології.
Прогрес у доклінічних дослідженнях
- Фармакокінетичне порівняння
Модель щурів: ін’єкція нанокристалів ентекавіру, отримана за допомогою SCFC (доза 5 мг/кг), продемонструвала збільшення Cmax у 1,8 раза та збільшення AUC у 1,5 раза порівняно з традиційною ін’єкцією, що вказує на значне покращення біодоступності;
Фармакодинамічна перевірка: у моделі трансгенної миші HBV вірусне навантаження від ін’єкції нанокристалів зменшувалося на 30% швидше, ніж традиційні препарати, і додаткової токсичності не спостерігалося.
- Оцінка безпеки
Місцеве подразнення: після введення мікрокристалів, отриманих за допомогою SCFC, у вушну вену кроликів не спостерігалося запальних реакцій, таких як почервоніння, набряк або ексудація;
Системна токсичність: випробування на токсичність одноразової та повторної дози показали, що нанокристали не мають значного впливу на печінку, нирки та системи крові з широким вікном безпеки.
Виклики та майбутні напрямки
Технічні проблеми
Складність і вартість обладнання
High pressure system: SCFC requires equipment that can withstand high pressure (>30 MPa) and high temperature (>50 градусів C), з високими початковими інвестиціями;
Безперервне виробництво: наразі більшість процесів є періодичними, тому для підвищення ефективності виробництва необхідно розробити пристрої безперервної роботи SCFC.
Ампліфікація та відтворюваність процесу
Оптимізація параметрів: від лабораторних масштабів (рівень грамів) до промислових масштабів (рівень кілограмів), необхідно повторно визначити критичні точки температури, тиску та швидкості потоку;
Контроль якості: необхідно встановити систему онлайн-моніторингу (наприклад, технологію PAT), щоб надавати-реальний зворотний зв’язок щодо стану росту кристалів.
Майбутні напрямки досліджень
Спільна технологічна розвідка
SCFC+нанокапсуляція: поєднання нанокристалів, підготовлених SCFC, з ліпосомами та полімерними мікросферами для досягнення тривалого вивільнення або цільової доставки;
SCFC+3D-друк: використовуючи мікрокристали, виготовлені SCFC як «чорнило», персоналізовані рецептури ліків можна налаштувати за допомогою технології 3D-друку.
Розширення нових показань
Місцева адміністрація: розробЕнтекавір ін'єкціїмікрокристалічний гель або пластир для місцевого лікування пов’язаних з гепатитом B уражень шкіри (таких як пурпура);
Комбінована імунотерапія: нанокристали, отримані SCFC, об’єднали з інгібітором PD-1 для вивчення нової стратегії функціонального лікування гепатиту B.
Система зеленого виробництва
Переробка розчинників: переробка SC-CO ₂ і органічних розчинників для зменшення виробничих витрат і впливу на навколишнє середовище;
Оптимізація енергоефективності: зменшіть споживання енергії процесом за допомогою технології термічної інтеграції відповідно до цілей нейтральності вуглецю.
Часті запитання
Для чого використовується ентекавір?
+
-
Ентекавір використовується для лікування інфекції печінки, викликаної вірусом гепатиту В. Він належить до групи противірусних препаратів. Противірусні препарати використовуються для лікування інфекцій, спричинених вірусами. Ці ліки не вилікують вірус гепатиту B, але вони не дадуть йому розмножуватися та спричиняти подальше пошкодження печінки.
Як довго приймати ентекавір при гепатиті В?
+
-
У більшості пацієнтів лікування триватиме -довго, доки не відбудеться втрата поверхневого антигену (зауважте, що втрата поверхневого антигену відбувається менш ніж у 10% пацієнтів). Таким чином, ви, ймовірно, залишатиметеся на ентекавірі протягом усього життя або доки не з’являться інші методи лікування.
Який механізм дії ентекавіру?
+
-
Ентекавір є пероральним біодоступним аналогом гуанозину нуклеозиду, який функціонально пригнічує всі три види діяльності ДНК-полімерази ВГВ: праймінг основи, зворотну транскрипцію негативного ланцюга та синтез позитивного ланцюга.
Чи може ентекавір повернути назад цироз?
+
-
Ці результати свідчать про те, що портальна гіпертензія або фіброз печінки можуть бути скасовані довготривалим -введенням ентекавіру пацієнтам з компенсованим або декомпенсованим цирозом печінки, що може бути наслідком тривалого пригнічення HBV ентекавіром.
Популярні Мітки: ентекавір ін'єкції постачальники виробники фабрика оптом купити ціна гуртом продам