Еламіпретид для ін'єкцій

1. Первинні мітохондріальні міопатії (PMM)
Мітохондріальні захворювання — це дефекти енергетичного обміну, викликані мутаціями в мітохондріальній ДНК або ядерній ДНК, з клінічними проявами, включаючи м’язову слабкість, непереносимість фізичних вправ і множинні системні дисфункції. Еламіпретид став першим цільовим препаратом, розробленим для цього типу механізму захворювання шляхом підвищення ефективності синтезу АТФ.

Основні дослідження:
Дослідження MMPOWER-1/2: два рандомізовані подвійні сліпі дослідження включали 106 пацієнтів із ПММ, які отримували підшкірні ін’єкції 40 мг/добу протягом 24 тижнів. Результати показали, що 6-хвилинна дистанція ходьби (6MWD) у групі лікування збільшилася на 24,3 метри (p=0.03) порівняно з початковим рівнем, тоді як у групі плацебо зменшилася на 1,5 метра; У той же час показник втоми пацієнта (FIS) значно покращився (p=0.01).

2. Суха вікова-дегенерація жовтої плями (суха AMD)
Сухий ВМД є основною причиною сліпоти серед людей похилого віку, що характеризується дегенерацією фоторецепторів, спричиненою мітохондріальною дисфункцією в клітинах пігментного епітелію сітківки (RPE). Еламіпретид спрямований на відновлення енергетичного метаболізму в клітинах РПЕ шляхом локальної ін’єкції (інтравітреальної або субкон’юнктивальної).

Клінічний прогрес:
Дослідження ReNEW: глобальне дослідження III фази включало 600 пацієнтів з географічною атрофією (GA) для оцінки ефективності субкон’юнктивальної ін’єкції в дозі 40 мг/тиждень. Середньостроковий аналіз показав, що річний темп зростання площі GA в групі лікування був на 22% нижчим, ніж у групі плацебо (p=0.04), а показник стабільності найкращої скоригованої гостроти зору (BCVA) збільшився на 18%.
Шлях дії:
Моделі на тваринах підтвердили, що еламіпретид може пригнічувати відкладення ліпофусцину в клітинах RPE, зменшувати накопичення продукту активації комплементу C3d і таким чином затримувати дегенерацію сітківки.

1. Структурне ремоделювання мітохондрій
Еламіпретид вставляє гідрофобне ароматичне кільце у фосфоліпідний подвійний шар для утворення стабільного комплексу, таким чином:

Підтримуйте високовпорядковане розташування крист і збільшуйте вплив активних центрів АТФ-синтази;
Перешкоджає виходу кардіоліпіну до зовнішньої мітохондріальної мембрани, пригнічує вивільнення цитохрому С і пригнічує каскадну реакцію апоптозу.
2. Регуляція окисно-відновної рівноваги
Кліренс АФК: безпосередньо нейтралізує супероксид-аніони (O₂⁻) і перекис водню (H₂O₂), знижуючи рівень продукту перекисного окислення ліпідів MDA;
Активація антиоксидантного ферменту: посилення експресії SOD2 і GPx1, що забезпечує тривалий-захисний ефект.

1. Цілеспрямоване зв'язування кардіоліпіну
Основний механізм діїЕламіпретид для ін'єкційполягає в його специфічному зв’язуванні з ключовим фосфоліпідом у внутрішній мембрані мітохондрій, кардіоліпіном. Фосфоліпіди є основними молекулами, які підтримують цілісність структури мітохондріальних крист і функцію ланцюга перенесення електронів (ETC). Їх окислення або ремоделювання може призвести до руйнування потенціалу мітохондріальної мембрани (Δ PSI m) і пригнічення синтезу АТФ. Еламіпретид зв’язується з головною групою кардіоліпіну за допомогою електростатичних взаємодій, утворюючи стабільний комплекс, який:
Стабільна структура мітохондріальної мембрани: запобігає міграції кардіоліпіну з внутрішньої мембрани на зовнішню мембрану під час окислювального стресу та запобігає надмірній активації мітохондріальної аутофагії.
Відновлення мембранного потенціалу: у моделі ішемічного -реперфузійного пошкодження еламіпретид може відновити Δ PSI m від 65% базового рівня до 92%, наближаючись до рівня здорової тканини.

Пригнічення перекисного окислення ліпідів: у пігментних епітеліальних клітинах сітківки пацієнтів із сухою віковою дегенерацією жовтої плями (сухою ВМД) медикаментозне лікування може зменшити накопичення 4-гідроксиноненалу (4-HNE) на 83%.

3. Перебудова енергетичного обміну
Вплив еламіпретиду на синтез АТФ є тканин-специфічним:
Скелетні м’язи: у пацієнтів з BTHS ліки можуть підвищити рівень АТФ чотириголового м’яза з вихідного рівня 12,3 мкмоль/г до 16,7 мкмоль/г (p=0.03), одночасно знижуючи концентрацію лактату в сироватці крові на 41%.
Кардіоміопатія: модель серцевої недостатності у собак показала, що тривале -вживання еламіпретиду може покращити фракцію викиду лівого шлуночка (ЛШ) з 28% до 39% і знизити рівень N-кінцевого промозкового натрійуретичного пептиду (NT proBNP) на 57%.
Нирки: у мишачій моделі ішемічного-реперфузійного ушкодження медикаментозне лікування відновило рівень АТФ у корі нирок до 89% у групі фіктивної операції, одночасно зменшивши кількість TUNEL-позитивних клітин на 62%.

2. Суха вікова-дегенерація жовтої плями (суха ВМД)
Випробування II фази (ReCLAIM): дані, опубліковані в 2022 році, показують:
Ефективність: у групі, яка отримувала 40 мг/день, швидкість росту зони географічної атрофії (GA) зменшилася на 29% (p=0.04), а оцінка зорової функції (NEI VFQ-25) покращилася на 12,3 бала (p=0.01).
Безпека. Не було суттєвої різниці в частоті побічних ефектів,-пов’язаних із застосуванням препарату, порівняно з групою плацебо (18% проти 15%), лише в одного пацієнта спостерігалися легкі алергічні реакції в місці ін’єкції.
Розробка фази III: на основі відгуків FDA, з темпом зростання області GA як основною кінцевою точкою, ми плануємо залучити 1200 пацієнтів і плануємо завершити це до 2026 року.