Клієнти Великобританії - Retatrutide & Tirzepatide

Retatrutide:Потрійний агоніст, який одночасно діє на рецептори GLP-1 (глюкагоно-подібний пептид-1), GIP (глюкозазалежний інсулінотропний поліпептид) і GCG (глюкагон). Цей механізм активації багатьох рецепторів сприяє більш комплексній регуляції метаболічних процесів, включаючи контроль рівня глюкози в крові, зниження апетиту та збільшення витрат енергії.

Тірзепатид: Подвійний агоніст, головним чином спрямований на рецептори GLP-1 і GIP. Він знижує рівень глюкози в крові шляхом збільшення секреції інсуліну, зменшення секреції глюкагону та затримки спорожнення шлунка, а також сприяє зниженню ваги.

● Тирзепатид: подвійний агоніст GIP/GLP-1

Тірзепатид, продається якМунджародля T2D іZepboundдля ожиріння, є синтетичним поліпептидом, що містить 39 амінокислот. Він функціонує як подвійний агоніст глюкагоно{2}}подібного пептиду-1 (GLP-1) і рецепторів глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP).

Активація рецептора GLP{1}}1: посилює секрецію інсуліну залежно від глюкози, пригнічує вивільнення глюкагону та затримує спорожнення шлунка, тим самим зменшуючи стрибки рівня глюкози після їжі та апетит.

Активація рецептора GIP: посилює ефекти GLP-1 шляхом підвищення чутливості до інсуліну, сприяння використанню жиру та стимулювання секреції адипонектину (гормону, пов’язаного з покращенням метаболічного здоров’я).

Твінкретиновий дизайн тирзепатиду використовує взаємодоповнюючі ролі GLP-1 і GIP, досягаючи синергічного впливу на контроль глікемії та втрату ваги. Його упереджений агонізм-на користь залучення рецептора GIP може пояснити його вищу ефективність порівняно з окремими агоністами GLP-1, такими як семаглутид.

● Retatrutide: потрійний агоніст GLP-1/GIP/глюкагону

Ретатрутід (LY3437943), який зараз проходить фазу III клінічних випробувань, є потрійним агоністом, спрямованим на рецептори GLP-1, GIP і глюкагону. Його структура включає фрагмент жирної двокислоти, який подовжує період напіввиведення приблизно до 6 днів, що дозволяє щотижневе підшкірне введення.

Активація рецепторів GLP-1 і GIP: подібно до тирзепатиду, ретатрутид пригнічує апетит, затримує спорожнення шлунка та покращує чутливість до інсуліну.

Активація рецепторів глюкагону: нова функція, активація глюкагону збільшує витрати енергії, сприяє ліполізу (розщепленню жиру) і посилює термогенез (виробництво тепла), потенційно прискорюючи втрату ваги.

Ефективність ретатрутиду різна для різних рецепторів: він у 0,3–0,4 рази активніший за ендогенний глюкагон і ліганди GLP-1, але у 8,9 разів сильніший щодо рецептора GIP. Цей збалансований профіль активації може оптимізувати метаболічні переваги, одночасно мінімізуючи побічні ефекти, такі як гіперглікемія (ризик надмірної стимуляції глюкагону).

● Випробування 2 фази Retatrutide (2023):
У дослідженні 338 дорослих із ожирінням (без діабету) Retatrutide досяг:

Середня втрата ваги на 24,2% (доза 12 мг) протягом 48 тижнів.

Значне покращення чутливості до інсуліну, жиру в печінці та тригліцеридів.

Серйозних проблем з безпекою немає, хоча повідомлялося про шлунково-кишкові побічні ефекти (нудота, діарея).

● Фаза 3 випробувань Тірзепатіда (програма SURMOUNT):

SURMOUNT-1 (2022): 2539 дорослих із ожирінням втратили 22,5% маси тіла (доза 15 мг) протягом 72 тижнів.

SURMOUNT-2 (2023): у пацієнтів із ЦД 2 спостерігалася втрата ваги на 15,7% (доза 15 мг) і зниження HbA1c на 2,3%.

Поширені побічні ефекти включали нудоту, блювання та діарею, як правило, легкі та минущі.

● Ключові відмінності:

Ефективність ретатрутиду щодо зниження ваги (24,2%) трохи перевищує ефективність тирзепатиду (22,5%), хоча прямі -до-випробування очікуються.

Дія ретатрутиду на потрійні-рецептори може запропонувати ширші метаболічні переваги (наприклад, здоров’я печінки), тоді як тирзепатид має довшу історію безпеки.

● Тирзепатид: доведена ефективність при цукровому діабеті 2 типу та ожирінні

Клінічні випробування тирзепатиду продемонстрували чудові результати:

SURMOUNT-1 (ожиріння): пацієнти без діабету втратили до 22,5% маси тіла (доза 15 мг) протягом 72 тижнів, перевершуючи зниження семаглутиду на 18,2% у дослідженні STEP-1.

SURMOUNT-2 (T2D з ожирінням): досягнуто 14,9% втрати ваги та зниження HbA1c на 2,3%, при цьому 89% учасників досягли HbA1c<7%.

SURMOUNT-MMO (серцево-судинні наслідки): поточні випробування спрямовані на оцінку його впливу на основні побічні серцево-судинні події (MACE).

Тирзепатид також покращує ліпідні профілі (знижуючи тригліцериди та холестерин ЛПНЩ) і артеріальний тиск, пропонуючи переваги для багатьох-органів.

● Retatrutide: перші дані свідчать про більший потенціал

Фаза II випробувань Retatrutide дала вражаючі результати:

Втрата ваги: ​​дорослі без{0}}діабету з ожирінням втратили в середньому 24,2% маси тіла (доза 12 мг) протягом 48 тижнів, перевищуючи показники фази ІІІ тирзепатиду.

Поліпшення обміну речовин: зменшення вмісту жиру в печінці до 85% (пов’язане з не-алкогольним стеатогепатитом, або НАСГ, розсмоктуванням), покращена чутливість до інсуліну (HOMA-IR зменшилася на 60%), а також зниження тригліцеридів і холестерину ЛПДНЩ.

Дозо{0}}залежні ефекти: нижчі дози (4–8 мг) досягали 15–20% втрати ваги, що свідчить про гнучкість стратегій дозування.

Потрійний агонізм Retatrutide може задовольнити незадоволені потреби пацієнтів із супутніми захворюваннями, такими як НАСГ або стеатотична хвороба печінки,-пов’язана з метаболічною дисфункцією (MASLD).

● Тирзепатид: добре-затверджений профіль безпеки

Побічні ефекти тирзепатиду характерні для агоністів GLP-1:

Розлади шлунково-кишкового тракту (ШКТ): нудота (31–57%), блювота (13–21%), діарея (12–18%) і запор (9–16%). Ці симптоми зазвичай легкі--помірні та минущі.

Рідкісні події: панкреатит (<1%), gallbladder disease (<1%), and diabetic retinopathy exacerbation (in patients with pre-existing retinopathy).

Безпека для печінки: у широкомасштабних-випробуваннях не спостерігалося жодного клінічно очевидного ураження печінки, хоча спостерігалося незначне підвищення рівня ферментів<5% of participants.

Безпека тирзепатиду порівнянна з семаглутидом, з меншим ризиком гіпоглікемії через його глюкозо-залежну секрецію інсуліну.

● Retatrutide: перші відомості про безпеку

Дослідження II фази Retatrutide повідомляли про схожі побічні ефекти з боку ШКТ:

Переносимість шлунково-кишкового тракту: нудота (44%), блювання (22%) і діарея (16%) спостерігалися частіше, ніж при застосуванні тирзепатиду, ймовірно, через активацію рецептора глюкагону.

Серцево-судинна та ниркова безпека: немає значного підвищення частоти серцевих скорочень, артеріального тиску або порушень функції нирок.

Довгострокові -ризики: поточні випробування оцінюють його вплив на щільність кісток (глюкагон може збільшити виведення кальцію) і серцево-судинні результати.

Профіль безпеки Retatrutide залишається дослідженим, зокрема щодо його потенціалу спричиняти гіперглікемію у пацієнтів із прогресуючим СД2.

● Розширення показань до тирзепатиду

Серцево-судинні результати: TheSURMOUNT-MMOдослідження оцінить його вплив на MACE у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та серцево-судинними захворюваннями.

Апное уві сні: випробування фази III оцінюють його вплив на показники індексу апное-гіпопное (AHI).

Хронічна хвороба нирок: перші дані свідчать про зниження альбумінурії, маркера пошкодження нирок.

● Потенціал Retatrutide у лікуванні супутніх захворювань

Усунення NASH: випробування фази II показали, що втрата ваги на 20% за допомогою Retatrutide корелює з майже-повним усуненням стеатозу печінки та запалення.

Метаболічний синдром: його потрійний агонізм може одночасно впливати на гіпертензію, дисліпідемію та резистентність до інсуліну.

Комбінована терапія: у майбутніх дослідженнях можна досліджувати поєднання Retatrutide з іншими-препаратами проти ожиріння (наприклад, кагрілінтид, аналог-аміліну тривалої дії) для підвищення ефективності.

● Вибір між Ретатрутидом і Тірзепатидом

Тирзепатид: бажано для пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які потребують контролю глікемії, пацієнтів із ожирінням від легкого- до -помірного ступеня або осіб із непереносимістю активації рецепторів глюкагону.

Ретатрутид: підходить для пацієнтів із тяжким ожирінням (ІМТ більше або дорівнює 35 кг/м²), НАСГ або метаболічним синдромом за умови, що вони переносять побічні ефекти з боку ШКТ.

● Вартість і доступність

Тірзепатид: Покривається страховкою, але може знадобитися попередній дозвіл. Програми допомоги пацієнтам доступні для незастрахованих осіб.

Retatrutide: Очікується, що ціна буде конкурентоспроможною з Tirzepatide, хоча остаточна ціна залежатиме від результатів клінічних випробувань і регуляторних дозволів.

Ретатрутид і тирзепатид представляють собою зміну парадигми лікування ожиріння та діабету, виходячи за межі одноцільової-терапії до цілісної гормональної модуляції. У той час як Tirzepatide лідирує в поточному клінічному застосуванні, потрійний агонізм Retatrutide пропонує приголомшливі перспективи швидшої, більш комплексної втрати ваги та лікування супутніх захворювань. Оскільки обидва препарати прогресують у розробці, вони обіцяють змінити ландшафт лікування хронічних захворювань, пропонуючи надію мільйонам людей у ​​всьому світі.