вступ
Серцево-судинна кардіологія приділяє особливу увагу швидкодіючому блокатору тромбіну бівалірудину через його особливі фармакологічні властивості та спектр медичного застосування.бівалірудин, штучний пептид, одразу зв’язується з тромбіном, життєво важливим ферментом на шляху згортання крові, і блокує його, щоб створити в’яжучу дію. У цій публікації на веб-сайті ми розглянемо різноманітні застосування бівалірудину, зосередивши особливу увагу на тому, як це стосується кардіохірургії, ЧКВ та лікування гепариноіндукованої тромбоцитопенії (HIT).
Як Бівалірудин використовується при черезшкірному коронарному втручанні (ЧКВ)?
Встановлення стента або балонна ангіопластика є двома поширеними інвазивними операціями, які використовуються для лікування серцево-судинних захворювань (ІХС). ЧКВ передбачає розширення заблокованих або обмежених стінок артерії та відновлення кровообігу. Щоб запобігти тромбозу та ішемічним ускладненням під час ЧКВ, необхідна антикоагуляція. Бівалірудин виявився успішною заміною гепарину в цьому випадку.
Численні ретельні дослідження показали, що бівалірудин безпечний і ефективний для хворих на ЧКВ. Дослідження REPLACE-2, яке включало понад 6000 пацієнтів, показало, що бівалірудин не поступається гепарину та інгібітору глікопротеїну IIb/IIIa (GPI) у запобіганні ішемічним ускладненням із значно нижчим ризиком великої кровотечі. Дослідження ACUITY, у якому взяли участь понад 13000 пацієнтів із гострим коронарним синдромом, показало, що лише Бівалірудин був пов’язаний із подібною частотою ішемічних подій, але значно зменшив сильну кровотечу порівняно з гепарином і ГПІ.
Використаннябівалірудинпри ЧКВ є особливо корисним у пацієнтів із високим ризиком кровотечі. Пряме та специфічне інгібування тромбіну бівалірудином призводить до більш передбачуваного та стійкого антикоагулянтного ефекту порівняно з гепарином, що може зменшити ризик передозування та надмірної антикоагуляції. Крім того, менший період напіввиведення Бівалірудину (приблизно 25 хвилин) дозволяє швидко зменшити його антикоагулянтну дію після припинення прийому, мінімізуючи тривалість ризику кровотечі.
Рекомендації Фундації Американського коледжу кардіологів/Американської кардіологічної асоціації (ACCF/AHA) щодо ЧКВ від 2011 р. рекомендують розглядати Бівалірудин як альтернативу гепарину у пацієнтів із високим ризиком ускладнень кровотечі, наприклад у пацієнтів похилого віку, жіночої статі, низької маси тіла, або порушення функції нирок. Рекомендації Європейського товариства кардіологів (ESC) щодо лікування гострих коронарних синдромів також свідчать про те, що бівалірудин можна розглядати у пацієнтів із високим ризиком кровотечі, які проходять ЧКВ.
Однак важливо зазначити, що рутинне використання бівалірудину в усіх процедурах ЧКВ залишається суперечливим. Дослідження HEAT-PPCI, у якому взяли участь понад 1800 пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), яким проводили первинне ЧКВ, не виявило істотної різниці в ускладненнях кровотечі між бівалірудином і гепарином. Цей висновок свідчить про те, що переваги бівалірудину щодо кровотечі можуть бути менш вираженими в умовах первинного ЧКВ для ІМST, де використання ГПІ менш поширене, а ризик кровотечі може бути більше пов’язаний з факторами пацієнта та технікою процедури.
Крім того, економічна ефективністьбівалірудинпорівняно з гепарином при ЧКВ є предметом дискусій, враховуючи значно вищу вартість бівалірудину. Деякі дослідження свідчать про те, що рутинне застосування бівалірудину може бути невиправданим з точки зору економіки охорони здоров’я, особливо у пацієнтів із меншим ризиком або тих, у кого в анамнезі не було індукованої гепарином тромбоцитопенії (ГІТ).
Таким чином, бівалірудин є важливим антикоагулянтним засобом при ЧКВ, особливо для пацієнтів із високим ризиком ускладнень кровотечі. Його пряме інгібування тромбіну, передбачуваний антикоагулянтний ефект і короткий період напіврозпаду роблять його привабливою альтернативою гепарину в цій ситуації. Однак рішення про застосування бівалірудину при ЧКВ має прийматися індивідуально на основі факторів пацієнта та клінічного судження, зважуючи потенційні переваги та ризики цієї антикоагулянтної стратегії.
Яка роль бівалірудину в кардіохірургії?
Оптимальна антикоагуляція необхідна для серцевих процедур, включаючи аортокоронарне шунтування або АКШ, а також заміну або відновлення клапана, щоб запобігти тромбозу та забезпечити найкращі можливі хірургічні результати. Гепарин давно обирають як антикоагулянт під час серцевих операцій завдяки його швидкому початку дії, простоті спостереження та оборотності протаміну. Але в останнє десятиліття використання бівалірудину під час серцевих операцій привернуло більшу увагу, особливо з боку осіб, які в анамнезі перенесли ГІТ або мають більший ризик кровотечі.
Оптимальна коагуляція для осіб з ГІТ в анамнезі – лише одна з ключових переваг працевлаштуваннябівалірудинпри серцевих операціях. ХІТ є серйозним імуноопосередкованим ускладненням терапії гепарином, яке може призвести до парадоксального тромбозу та тромбоцитопенії. У пацієнтів з ГІТ в анамнезі повторне введення гепарину під час кардіохірургічного втручання може спровокувати швидкий і серйозний рецидив імунної реакції, що призведе до небезпечних для життя ускладнень. Бівалірудин, як прямий інгібітор тромбіну, який не реагує перехресно з антитілами HIT, можна безпечно використовувати як альтернативний антикоагулянт у цих пацієнтів.
Декілька досліджень продемонстрували ефективність і безпеку бівалірудину у кардіохірургічних пацієнтів з ГІТ в анамнезі. У дослідженні EVOLUTION-ON, у якому порівнювали бівалірудин із гепарином із зворотною реверсією протаміну у пацієнтів, яким проводили АКШ на насосі, було встановлено, що бівалірудин був пов’язаний зі значно меншою 24--годинною потребою в дренажі грудної клітки та трансфузії порівняно з гепарином. Дослідження CHOOSE-ON, у якому брали участь пацієнти з анамнезом ГІТ, які перенесли хірургічне втручання на серці, показало, що бівалірудин забезпечує ефективну антикоагуляцію без будь-яких тромботичних ускладнень або рецидивів ГІТ.
На додаток до його застосування у пацієнтів з ГІТ, бівалірудин також може запропонувати переваги щодо зменшення ускладнень кровотечі в кардіохірургії. Пряме та оборотне інгібування тромбіну, яке забезпечує Бівалірудин, призводить до більш передбачуваного та контрольованого антикоагулянтного ефекту порівняно з гепарином, що може зменшити ризик надмірної кровотечі. Коротший період напіввиведення бівалірудину також дозволяє швидко зменшити його антикоагулянтну дію після припинення прийому без необхідності введення протаміну, який може бути пов’язаний з його власними побічними ефектами.
Кілька досліджень порівнювали результати кровотечі бівалірудину та гепарину у кардіохірургічних пацієнтів. Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень виявив, що бівалірудин був пов’язаний зі зниженням післяопераційної крововтрати та потреби в переливанні крові порівняно з гепарином у пацієнтів, яким проводили АКШ на насосі. Інше дослідження пацієнтів, які перенесли хірургічне втручання на клапані, продемонструвало, що бівалірудин був пов’язаний із зниженням частоти кровотечі та переливання крові порівняно з гепарином, без різниці щодо тромботичних ускладнень.
Однак важливо відзначити, що рутинне використаннябівалірудину всіх кардіохірургічних процедурах залишається суперечливим. Вища вартість бівалірудину порівняно з гепарином і відсутність остаточних доказів переваги з точки зору клінічних результатів обмежили його широке застосування. Рішення про використання Бівалірудину в кардіохірургії має прийматися індивідуально з урахуванням факторів пацієнта, таких як наявність ГІТ або високий ризик кровотечі, і протоколів установи.
Підводячи підсумок, Бівалірудин відіграє важливу роль у кардіохірургії, особливо у пацієнтів з ГІТ в анамнезі або у пацієнтів із високим ризиком кровотечі. Його пряме інгібування тромбіну, передбачуваний антикоагулянтний ефект і здатність зменшувати кровотечі та потреби в переливанні крові роблять його цінною альтернативою гепарину в цих умовах. Проте необхідні подальші дослідження, щоб встановити оптимальну роль бівалірудину в рутинній кардіохірургічній практиці та обґрунтувати його економічну ефективність порівняно з традиційною гепариновою антикоагуляцією.
Чи ефективний бівалірудин у лікуванні гепариноіндукованої тромбоцитопенії (HIT)?
Парадоксальний тромбоз і тромбоцитопенія можуть виникнути внаслідок тромбоцитопенії, спричиненої гепарином (HIT), що є небезпечним імуноопосередкованим побічним ефектом лікування гепарином. Прийом гепарину виробляє антитіла проти структур гепарин-тромбоцитарного фактора 4 (PF4), які стимулюють тромбоцити та сприяють тромбоутворенню в осіб із гепариніндукованою тромбоцитопенією. Щоб уникнути тромботичних наслідків, лікування ХІТ вимагає миттєвого припинення введення гепарину та початку прийому альтернативного антикоагулянту. У зв’язку з гемоглобінозалежною терапією (HIT) бівалірудин доведено як надійний та ефективний альтернативний коагулянт.
Ефективність бівалірудину в лікуванні ГІТ була продемонстрована в кількох клінічних дослідженнях. У ретроспективному аналізі 451 пацієнта з підозрюваним або підтвердженим ГІТ прийом бівалірудину асоціювався з низькою частотою тромботичних ускладнень (2,2%) і високим рівнем відновлення тромбоцитів (92,5%). Дослідження також виявило, що бівалірудин добре переносився, з низьким рівнем серйозних кровотеч (2,4%).
Проспективне відкрите дослідження оцінювало застосування бівалірудину у 52 пацієнтів із підтвердженою ГІТ, які потребували антикоагулянтів за різними показаннями, включаючи серцево-судинну хірургію, черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) і венозну тромбоемболію. Дослідження показало, що Бівалірудин ефективно запобігав тромботичним ускладненням, без випадків нових або повторних тромбозів протягом періоду лікування. Кількість тромбоцитів відновилася в усіх пацієнтів, і не було серйозних кровотеч, пов’язаних із терапією бівалірудином.
Ефективністьбівалірудинпри HIT пояснюється його прямим інгібуванням тромбіну та відсутністю перехресної реакції з антитілами HIT. На відміну від гепарину, який вимагає антитромбіну III для свого антикоагулянтного ефекту та може утворювати комплекси з PF4, які викликають імунну відповідь при ГІТ, Бівалірудин безпосередньо зв’язується з тромбіном і інгібує його, забезпечуючи цільовий антикоагулянтний ефект без взаємодії з імунною системою. Цей механізм дії дозволяє Бівалірудину забезпечувати ефективну антикоагуляцію у пацієнтів з ГІТ без продовження імуноопосередкованого тромботичного процесу.
Окрім ефективності, бівалірудин має кілька практичних переваг у лікуванні ХІТ. Його короткий період напіввиведення (приблизно 25 хвилин) дозволяє швидко відмінити антикоагулянтну дію після припинення прийому, що особливо корисно в ситуаціях, коли потрібне термінове хірургічне втручання або інвазивні процедури. Передбачуваний антикоагулянтний ефект бівалірудину також спрощує моніторинг і коригування дози порівняно з іншими негепариновими антикоагулянтами, такими як аргатробан або фондапаринукс.
Рекомендації Американського гематологічного товариства (ASH) 2018 року щодо лікування венозної тромбоемболії рекомендують використовувати бівалірудин як альтернативний негепариновий антикоагулянт для лікування гострого ГІТ із тромбозом. Рекомендації також свідчать про те, що бівалірудин можна розглянути пацієнтам із ГІТ в анамнезі, які потребують антикоагулянтів під час операцій на серці чи судинах.
Однак важливо зазначити, що використання бівалірудину при HIT не без обмежень. Вища вартість бівалірудину порівняно з іншими негепариновими антикоагулянтами може бути перешкодою для його широкого використання, особливо в умовах обмежених ресурсів. Відсутність специфічного антидоту для бівалірудину може також викликати занепокоєння в ситуаціях, коли необхідна швидка відміна антикоагуляції, наприклад, у разі сильної кровотечі або необхідності екстреної операції.
Підсумовуючи,бівалірудинє ефективним і безпечним альтернативним антикоагулянтом для лікування ХІТ. Його пряме інгібування тромбіну, відсутність перехресної реакції з антитілами HIT і сприятливий фармакокінетичний профіль роблять його цінним варіантом у лікуванні цього складного клінічного стану. Застосування бівалірудину при ХІТ підтверджено клінічними доказами та рекомендаціями в настанові, хоча міркування щодо вартості та відсутність специфічного реверсивного агента можуть обмежити його використання в певних ситуаціях.
Список літератури
1. Лінкофф, А.М., Біттл, Дж.А., Гаррінгтон, Р.А., Фейт, Ф., Клейман, Н.С., Джекман, Дж.Д., ... & REPLACE-2 Дослідники. (2003). Бівалірудин і тимчасова блокада глікопротеїну IIb/IIIa порівняно з гепарином і запланованою блокадою глікопротеїну IIb/IIIa під час черезшкірного коронарного втручання: рандомізоване дослідження REPLACE-2. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Стоун, Г.В., МакЛорін, Б.Т., Кокс, Д.А., Бертран, М.Е., Лінкофф, А.М., Мозес, Дж.В., ... та дослідники ACUITY. (2006). Бівалірудин для пацієнтів з гострим коронарним синдромом. Журнал медицини Нової Англії, 355(21), 2203-2216.
3. Шахзад, А., Кемп, І., Марс, К., Вілсон, К., Рум, К., Купер, Р., ... та дослідники дослідження HEAT-PPCI. (2014). Нефракціонований гепарин проти бівалірудину при первинному черезшкірному коронарному втручанні (HEAT-PPCI): відкрите, одноцентрове, рандомізоване контрольоване дослідження. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Дайк, К. М., Смедіра, Н. Г., Костер, А., Аронсон, С., Маккарті, Х. Л., Кіршнер, Р., ... і Спісс, Б. Д. (2006). Порівняння бівалірудину з гепарином із зворотним впливом протаміну у пацієнтів, які перенесли операцію на серці з використанням серцево-легеневого шунтування: дослідження EVOLUTION-ON. Журнал торакальної та серцево-судинної хірургії, 131(3), 533-539.
5. Костер, А., Дайк, К. М., Алдеа, Г., Смедіра, Н. Г., Маккарті, Х. Л., Аронсон, С., ... і Спісс, Б. Д. (2007). Бівалірудин під час серцево-легеневого шунтування у пацієнтів з попередньою або гострою гепариноіндукованою тромбоцитопенією та антитілами до гепарину: результати дослідження CHOOSE-ON. Аннали торакальної хірургії, 83(2), 572-577.
6. Кайзер Т.Г., Берч Дж.К., Клем П.М. та Хасселл К.Л. (2008). Безпека, ефективність і вимоги до дозування бівалірудину у пацієнтів з тромбоцитопенією, спричиненою гепарином. Фармакотерапія: Журнал фармакології людини та медикаментозної терапії, 28(9), 1115-1124.
7. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). бівалірудин. Тромбоз і гемостаз, 99(5), 830-839.
8. Махаффі К.В., Льюїс Б.Е., Вайлдерманн Н.М., Берковіц С.Д., Оліверіо Р.М., Турко М.А., ... і Гаррінгтон Р.А. (2003). Дослідження антикоагулянтної терапії бівалірудином для проведення черезшкірного коронарного втручання у пацієнтів з гепариноіндукованою тромбоцитопенією (АТБАТ): основні результати. Журнал інвазивної кардіології, 15 (11), 611-616.
9. Джозеф Л., Казанегра А.І., Дарівал М., Сміт М.А., Раджу М.Г., Мілітелло М.А. та Горнік Х.Л. (2014). Бівалірудин для лікування пацієнтів із підтвердженою або підозрюваною тромбоцитопенією, спричиненою гепарином. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 12(7), 1044-1053.
10. Кукер, А., Арепаллі, Г.М., Чонг, Б.Х., Сінес, Д.Б., Грейнахер, А., Грюел, Ю., ... і Варкентін, ТЕ (2018). Рекомендації Американського товариства гематології 2018 щодо лікування венозної тромбоемболії: тромбоцитопенія, індукована гепарином. Поступ крові, 2(22), 3360-3392