5-Ціаноіндолє важливою органічною сполукою, яка широко використовується в дослідженнях біоактивних молекул у галузі медицини. Нижче ми представимо декілька методів синтезу 5-ціаноіндолу.
Посилання на 5-Ціаноіндол:
1. Метод реакції Бергмана:
Реакція методу полягає у використанні алкінів як сировини для отримання ароматичних кільцевих сполук за допомогою реакції дегідрування. 5-Ціаноіндол можна синтезувати таким чином. Сировиною, яка використовується в реакції, є діетилтерефталат і 2-фенілацетилен. Після опромінення вищевказаних двох сполук ультрафіолетовим світлом утворюються проміжні сполуки, і, нарешті, 5-ціаноіндол генерується в результаті реакції циклізації. Перевага цього методу полягає в тому, що умови реакції є відносно м’якими, а ефективність синтезу висока, але сировина дорога і вартість висока.
Етапи реакції Бергмана:
Етап 1: Отримання 5-ціаніндолу та трифторацетату срібла:
У лабораторних умовах {{0}}ціаніндол і трифторацетат срібла змішуються, зазвичай близько 0,1 ммоль. Повільно додайте розчин диметилсульфоксиду (ДМСО) у роторний випарник і перемішайте, нагріваючи до 60 градусів, поки всі субстрати не розчиняться. Трифторацетату срібла було додано вдвічі більше, ніж субстрату.
Крок 2: Реакція рефлюксу:
Реакційну суміш нагрівали протягом 1 години і кип'ятили зі зворотним холодильником, щоб підтримувати температуру стабільною на рівні 60 градусів.
Крок 3: Гідроліз:
Після реакції змішаний розчин охолоджували до кімнатної температури, повільно додавали відповідну кількість води для змішування, і продукт екстрагували відповідним розчином (таким як ацетон). У цьому процесі через полярність характерного подвійного зв’язку в 5-ціаніндоловому скелеті вилучення продукту стає більш складним.
Крок 4: Концентруйте:
Екстрагований продукт концентрують при зниженому тиску, кілька разів промивають продукт за допомогою фільтра та чистої води, випарюють і висушують.
Реакція Бергмана є важливою внутрішньомолекулярною реакцією циклізації, механізм її реакції має наступні дві можливості:
Механізм 1: Помітна реакція окислення водню/кисню:
Механізм реакції Бергмана включає реакцію окислення водень/кисень, і важко встановити вуглець-вуглецеву реакцію в цьому внутрішньомолекулярному режимі. Серед них субтрактивний стан вуглець-водень у 5-ціаніндолі робить його більш загальним і легким для реакцій циклізації. У цій реакції дані ядерного магнітного резонансу (ЯМР) підтвердили окисне перетворення N-ціанонітрогену в 5-ціаніндолі на N-субвалентний атом азоту (oN≡C). Утворені оксиди азоту (oN≡C) можуть бути відновлені до відповідних карбонових кислот і амінів іншими гомогенними та гетерогенними реагентами. У цьому процесі важливу роль також відіграє гетерогенний хімічний каталізатор (кислота/основа).
Механізм 2: Помітна реакція окислення водню/азоту:
Реакцію Бергмана також можна пояснити реакцією окислення водню/азоту. У цій реакції відновлений стан вуглецю-водню в 5-ціаніндолі також добре реагує. N-ціано азот може окислювати сусідні вуглець-водневі зв'язки. Ці окислені проміжні продукти утворюються за допомогою інших реакцій (таких як окислення водню, нітрування тощо). Реакція Mo(CO)6 на Cp2Fe та утворені проміжні продукти оксиду азоту також можуть забезпечити сильніший відновник. Важливу роль можуть відігравати відповідні реакції переносу електронів.
2. Метод реакції сполучення Сузукі:
Метод реакції сполучення Сузукі є широко використовуваною важливою реакцією, яку можна використовувати для побудови скелета сполук ароматичного циклу. 5-Ціаноіндол також можна синтезувати за допомогою цієї реакції. Перевага цього методу полягає в тому, що вихідні матеріали відносно дешеві, а умови реакції легко контролювати, але потрібен органічний розчинник.
(1) Спочатку потрібно підготувати матеріали, зокрема 5-броміндол, 5-ціано-1, 3-диметилпіримідин-2, 4-діон, Ацетат паладію (Pd(OAc)2), фосфінові ліганди (такі як фосфін або фосфіт), луги (такі як бензоат натрію або карбонат натрію), органічні розчинники (такі як диметилсульфоксид хлорид, ацетонітрил або дихлорметан) і вода.
(2) Розчиніть 5-броміндол, 5-ціано-1, 3-диметилпіримідин-2, 4-діон і фосфінові ліганди в органічному розчиннику, такому як диметилсульфоксид хлорид, ацетонітрил або дихлорметан, і додайте луг в кріогенних умовах. Наприклад, розчиніть 5-броміндол (0,5 ммоль), {{10}}ціано-1,3-диметилпіримідин-2,{ {14}}діон (0.6 ммоль), фосфінові ліганди (такі як TRIPHOS, {{20}}.9 моль відсотків) і карбонат натрію (2,0 екв.) у CH3CN, перемішують до повного розчинення , потім додали карбонат натрію (2,0 екв.) при -78 градусі.
(3) Додайте ацетат паладію (Pd(OAc)2) до реакційної системи та перемішайте, щоб перемішати. Наприклад, додайте ацетат паладію (1.0 мол. відсотка) до вищевказаної суміші та перемішуйте реакційну суміш при -78 градусі.
(4) Реакційна суміш буде нагріта до кімнатної температури або 70 градусів під регулятором температури та реагуватиме протягом 1-2 годин. Після завершення реакції реакційну суміш фільтрують, реакційну суміш відокремлюють і екстрагують водою і органічним розчинником.
(5) Витягніть і очистіть цільовий продукт 5-ціаноіндол від неорганічних солей та інших домішок за допомогою колонкової хроматографії або інших методів розділення. Наприклад, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі цільовий продукт екстрагують із домішок у колонковій хроматографії та характеризують за допомогою таких засобів, як ЯМР.
Підсумовуючи, етапи синтезу 5-ціаноіндолу за допомогою реакції сполучення Сузукі дуже прості, але слід звернути увагу на вибір умов реакції та матеріалів.
3. Метод реакції Фріделя-Крафтса:
Реакція Фріделя-Крафтса (реакція Фуджівара-Морітані) — метод органічного синтезу для синтезу ароматичних сполук шляхом реакції обміну імінів і арилсульфідів. Це реакція циклізації, яка з’єднує імідазольне або пірольне кільце з альдегідним або кетоновим кільцем з утворенням ароматичного аміну, що містить гетероцикл. 5-Ціаноіндол — це амідна сполука з гетероциклом азоту, яку можна синтезувати за допомогою реакції Фріделя-Крафтса. Перевагою цього методу є те, що хімічні властивості сировини відносно стабільні, а структура одержуваного продукту відносно стабільна. Однак необхідно звернути увагу на вибір умов реакції під час роботи.
Детальні кроки методу реакції Фріделя-Крафтса такі:
(1.) Підготовка реагенту: додайте 5-ціаноіндол і органічний розчинник, що містить формальдегід, у чисту та суху тригорлу колбу. При цьому органічний розчинник може бути безводним органічним розчинником, таким як нітрили, прості ефіри, складні ефіри тощо, але слід звернути увагу на вибір полярності розчинника та сумісності реагентів.
(2.) Реакція нагрівання: помістіть пляшку з трьома горлами на гарячу масляну баню, спочатку нагрійте суміш реагентів при низькій температурі, а потім поступово нагрійте її до температури реакції. Зазвичай час реакції становить 15-60 хвилин. Оптимальна температура реакції для цієї реакції зазвичай знаходиться в діапазоні 100-140 градусів, яку можна регулювати для різних реагентів.
(3.) Розділення продуктів реакції: після завершення реакції охолодіть реакційну суміш до кімнатної температури, додайте велику кількість води та органічної фарби, а потім доведіть pH до нейтрального за допомогою кислоти або водного розчину соляної кислоти. Органічну фазу і водну фазу розділяли, і органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Продукт можна відокремити та очистити за допомогою колонкової хроматографії тощо.
Таким чином, реакція Фріделя-Крафтса є важливим синтетичним методом, який підходить для синтезу ароматичних амінів з гетероциклічних сполук. Для сполук із азотними гетероциклічними амідами, такими як 5-ціаноіндол, ця реакція має широке застосування та може здійснити циклізаційний синтез, який має певну прикладну цінність для досліджень у цій галузі.
4. Метод реакції лінеаризації:
Метод реакції лінеаризації – це метод перетворення молекул нуклеїнової кислоти в лінеаризовану ДНК або РНК, у якому 5-ціаноіндол є широко використовуваним реакційним реагентом. Сировиною, що використовується в реакції, є бензиловий спирт і ціаногідроксид натрію, а 5-ціаноіндол далі синтезується за допомогою реакції циклізації. Перевага цього методу полягає в тому, що сировину легко отримати, вартість низька, і він підходить для аналізу різних нуклеїнових кислот і досліджень. Однак необхідно звернути пильну увагу на умови циклізації під час процесу використання, щоб побачити, чи можуть утворюватися циклічні продукти.
Метод реакції лінеаризації 5-ціаноіндолу та його детальні етапи.
(1) Додайте цільову ДНК або РНК до буфера, що містить 5-ціаноіндол, зазвичай використовуючи трис-буфер із pH 8,5. 5-Ціаноіндол є сильним фотохімічним зшиваючим реагентом, який може утворювати комплекс із зв’язуванням NC з основами нуклеїнової кислоти, що призводить до перехресного зшивання між ланцюгами нуклеїнової кислоти.
(2) Піддавайте реакційну суміш ультрафіолетовому світлу з довжиною хвилі 365 нм, і під дією ультрафіолетового світла 5-ціаноіндол утворює ковалентний зв’язок із основою в ДНК або РНК, досягаючи таким чином лінеаризації.
(3) Додайте буфер для завантаження гелю, зарядіть продукт реакції та запустіть його в агарозний гель для електрофорезу. Оскільки лінеаризована ДНК або РНК утворює одну смугу в гелі, можна відокремити лінійні фрагменти ДНК або РНК шляхом електрофоретичного розділення.
Загалом, усі наведені вище методи використовуються для синтезу 5-ціаноіндолу, і вони мають свої переваги та недоліки. У практичному застосуванні необхідно вибрати найбільш підходящий метод відповідно до фактично необхідного продукту.