Які етапи синтезу холестерину?

Холестеринмає широкий спектр фізіологічних ефектів в організмі, але при надлишку він може призвести до гіперхолестеринемії та мати негативний вплив на організм. Сучасні дослідження показали, що атеросклероз, венозний тромбоз і жовчнокам'яна хвороба тісно пов'язані з гіперхолестеринемією. Якщо це просто високий рівень холестерину, дієта є найкращим методом. Якщо це також супроводжується гіпертонією, найкраще контролювати артеріальний тиск і використовувати антигіпертензивні препарати, поки лікар підтвердить, що це гіпертонія. Гіперхолестеринемія є дуже важливою причиною атеросклерозу, тому будь ласка, зверніть увагу.

(Посилання на продукт 1: https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/pure-cholesterol-powder.html)

(Посилання на продукт 2: https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/cholesterol-powder-cas-57-88-5.html )

Холестерин у природі в основному міститься в продуктах тваринного походження, деякі рослини містять холестерин, а більшість рослин містять речовини, структурно подібні до холестерину – рослинні стероли. Рослинні стероли не мають атерогенної дії. У слизовій оболонці кишечника рослинні стерини (особливо ситостерин) можуть конкурентно пригнічувати всмоктування холестерину. Нижче наведено стандартні методи лабораторного синтезу для довідки.

Спосіб 1:

Процес синтезу холестерину є відносно складним, включає майже 30 етапів реакції, і весь процес можна розділити на три етапи.

Генерація 1.3-легкого 3-метилглутаральдегіду COA (HMGCOA)

У цитоплазмі три молекули етиленгліколю COA каталізуються тіоліазою та HMGCOA-синтазою для генерації HMGCOA, що є тим самим механізмом, що й утворення кетонових тіл. Але внутрішньоклітинна локалізація інша, і цей процес відбувається в цитоплазмі, тоді як утворення кетонових тіл відбувається в мітохондріях клітин печінки. Таким чином, у клітинах печінки є два набори ізоферментів, які відповідно піддаються вищезазначеним реакціям.

2. Утворення мевалонової кислоти (MVA)

Під час каталізу HMGCOA-редуктази, HMGCoA споживає дві молекули NADPH+H+ для утворення метилолеїнової кислоти (MVA)

Цей процес є незворотнім, а ГМГ-КоА-редуктаза є ферментом, що обмежує швидкість синтезу холестерину.

3. Вироблення холестерину

MVA зазнає фосфорилювання, депротеїнізації, деалкілування та конденсації з утворенням сквалену, що містить 30C, який потім каталізується циклазою та оксигеназою ендоплазматичного ретикулуму з утворенням стеролу ланоліну. Останній піддається численним реакціям, таким як окисно-відновні, і в кінцевому підсумку втрачає три Cs, що призводить до синтезу холестерину 27C.

Спосіб 2:

Використання ацетил-КоА та пальмітинової кислоти як сировини. Процес синтезу холестерину через кетоглутаратний шлях можна приблизно розділити на такі етапи:

1. АцетилКоА і пальмітинова кислота конденсуються в ацетилКоА під дією ацетилКоА тіоліази. Ця реакція є реакцією тіолізу, а продукт ацетилацетил КоА є п’ятичленною циклічною сполукою. Хімічне рівняння для цього етапу таке:

CH₃CO-CoA + CH₂(COOH)CH₂CH₂CH₂CH₃→ CH₃CO-CoA + CH₃CO-CoA

2. АцетилацетилКоА реагує з трифосфогліцератом під дією каталізу ГМГ-КоА-синтази з утворенням ГМГ-КоА. Ця реакція є реакцією конденсації, а продукт HMG-CoA є шестичленною циклічною сполукою. Хімічне рівняння для цього етапу таке:

CH₃CO-CoA + H₂O → HMG-CoA + CH₃COOH

3. Під дією ГМГ-КоА-ліази ГМГ-КоА розщеплюється на мевалонат. Ця реакція є реакцією крекінгу, а продукт мевалонат є п’ятичленною циклічною сполукою. Хімічне рівняння для цього етапу таке:

HMG-CoA → CH₂=CH (CH₂) ₃CHO + CO₂

4. Під дією мевалонаткінази мевалонат реагує з АТФ, утворюючи мевалонатпірофосфат. Ця реакція є реакцією фосфорилювання, а продукт мевалонатпірофосфату є високоенергетичною сполукою. Хімічне рівняння для цього етапу таке:

CH₂=CH(CH₂)₃CHO + C₃H₇ClN₂O₂S → CH₂=CH (CH₂) ₃OPP + C₁₀H₁₅N₅O₁₀P₂

5. Під дією скваленциклази пірофосфат метилгідроксивалерату циклізується з утворенням сквалену. Ця реакція є реакцією циклізації, а продукт сквален є семичленною циклічною сполукою. Хімічне рівняння для цього етапу таке:

CH₂=CH (CH₂)₃OPP → (CH₂)₅C=O

6. Під дією скваленредуктази сквален реагує з NADPH+H+, утворюючи холестерин. Ця реакція є реакцією відновлення, а продукт холестерину є шестичленною кільцевою сполукою. Хімічне рівняння для цього етапу таке:

(CH₂)₅C=O+NADPH + H⁺→ CH₂OH-(CHOH)₄-COOH

Спосіб 3:

Процес синтезу холестерину з ізопентенпірофосфату через скваленове кільце можна приблизно розділити на наступні етапи:

1. Ізопентенпірофосфат реагує з АТФ під дією скваленсинтази з утворенням скваленпірофосфату. Ця реакція є реакцією фосфорилювання, а продукт скваленпірофосфат є високоенергетичною сполукою. Хімічне рівняння для цього етапу таке:

C₅H₈O₄P + C₃H₇ClN₂O₂S → C₅H₈O₄P + C₁₀H₁₅N₅O₁₀P₂ + C₃H₇N

2. Скваленпірофосфат реагує з NADPH+H+ під дією скваленпірофосфатредуктази з утворенням сквалену. Ця реакція є реакцією відновлення, а продукт сквален є семичленною циклічною сполукою. Хімічне рівняння для цього етапу таке:

C5H8O4P-C₁₀H₁₅N₅O₁₀P₂+ НАДФН + Н⁺→ C₅H₈О + НАДФ⁺ + C₃H₇N

3. Під дією скваленциклази сквален піддається циклізації з утворенням холестерину. Ця реакція є реакцією циклізації, а продукт холестерину є шестичленною циклічною сполукою. Хімічне рівняння для цього етапу таке:

C₅H₈О + НАДФ⁺→ CH₂OH-(CHOH)₄-COOH + NADPH + H⁺ + C₃H₇N

Структура холестерину була визначена ще в 1930 році. У 1941 році Девід Ріттенберг і КонрадБлох виявили, що оцтова кислота, мічена важким воднем, є попередником холестерину у щурів і мишей. Пізніше було виявлено, що вуглецевий скелет стеролу ергостеролу в Neurosporarassa був повністю отриманий з оцтової кислоти. У 1949 році Дж. Боннер і Б. Аррегуен підтвердили, що три молекули оцтової кислоти можуть об'єднатися, щоб утворити просту п'ятивуглецеву одиницю, відому як ізопрен. Їхнє відкриття узгоджується з попередніми прогнозами Роберта Робінсона, який вважав, що холестерин є продуктом циклізації сквалену, який може утворюватися в результаті полімеризації ізопрену. У 1952 році Блох і Р. Лангдон підтвердили, що сквален справді може перетворюватися на холестерин, і вони запропонували та підтвердили шлях біосинтезу холестерину. У 1953 році Блох і Р. Б. Вудворд запропонували ідею циклізації, яка пізніше була модифікована. Лише в 1956 році було підтверджено, що невідомий проміжний продукт, схожий на ізопрен, є мевалоновою кислотою. Відкриття мевалпроєвої кислоти виявило невирішену проміжну ланку в біосинтезі холестерину. Відтоді шляхи та стереохімія біосинтезу холестерину були детально з’ясовані.