Ікатібанту ацетат

Інгібітори-ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) є-антигіпертензивними препаратами першого ряду, які широко використовуються в клінічній практиці, а також показані для лікування після-інфаркту міокарда, серцевої недостатності, цукрового діабету, хронічної хвороби нирок та інших розладів. Приблизно 35-40 мільйонів пацієнтів у всьому світі зараз отримують терапію інгібіторами АПФ. Однак при їх клінічному застосуванні існує потенційно серйозна побічна реакція-ангіоневротичний набряк. Хоча його захворюваність низька (близько 0,1% ~ 0,5%), він має гострий початок і може охоплювати обличчя, губи, гортань та інші частини. Набряк гортані, зокрема, може швидко перекрити дихальні шляхи, викликати асфіксію та загрожувати життю пацієнтів.

Основний патогенез ангіоневротичного набряку, -спричиненого інгібіторами АПФ, тісно пов’язаний із порушенням метаболізму брадикініну: інгібітори інгібіторів АПФ пригнічують активність ангіотензин{1}}перетворювального ферменту, який також розщеплює брадикінін. Це гальмування призводить до аномального підвищення рівня брадикініну в організмі. Надлишок брадикініну зв’язується з B₂-рецепторами на поверхні судинних ендотеліальних клітин, викликаючи підвищення проникності судин і екстравазацію плазми, що зрештою призводить до локального набряку. Оскільки цей тип набряку опосередкований брадикініном, звичайні антигістамінні препарати та глюкокортикоїди мають слабкий терапевтичний ефект, тому існує нагальна клінічна потреба в цільових терапевтичних препаратах.

Як високоселективний антагоніст рецептора брадикініну B₂,Ікатібанту ацетатможе точно блокувати зв’язування брадикініну з рецепторами B₂ і пригнічувати появу та розвиток набряку від патогенної першопричини, не покладаючись на метаболічний кліренс ІАПФ. Таким чином, він має явні терапевтичні переваги та, як очікується, стане-терапевтичним засобом першого ряду для ангіоневротичного набряку, спричиненого інгібіторами АПФ-, особливо придатним для швидкого втручання в екстрених ситуаціях, заповнюючи прогалину в цілеспрямованому лікуванні цієї побічної реакції. Крім того, його зручний шлях підшкірної ін’єкції забезпечує швидкий початок дії, що ще більше підвищує потенціал його застосування при невідкладному лікуванні.

Астма є поширеним хронічним запальним захворюванням дихальних шляхів зі складним патогенезом, пов’язаним з кількома факторами, такими як гіперреактивність дихальних шляхів, вивільнення медіаторів запалення та імунна дисфункція. В останні роки дослідження показали, що брадикінін, як важливий медіатор запалення, відіграє ключову роль у патогенезі астми: рівень брадикініну в бронхоальвеолярному лаважі хворих на астму значно підвищений, і його концентрація позитивно корелює з тяжкістю запалення дихальних шляхів.

Брадикінін зв’язується з B₂-рецепторами на поверхні клітин гладких м’язів дихальних шляхів, залозистих клітин і клітин запалення, викликаючи скорочення гладких м’язів дихальних шляхів, посилення секреції слизу та інфільтрацію запальних клітин, що, у свою чергу, призводить до звуження дихальних шляхів, хрипів, кашлю та інших симптомів астми. У той же час це може посилити гіперчутливість дихальних шляхів і посилити рецидив захворювання.

Завдяки наведеному вище механізму продукт може блокувати брадикінін-опосередковану запальну реакцію дихальних шляхів і гіперреакцію дихальних шляхів через специфічний антагонізм рецептора брадикініну B₂ і, як очікується, стане новим допоміжним препаратом для лікування астми. Експерименти in vitro та дослідження на тваринах спочатку підтвердили його ефективність: на моделі астми морської свинки внутрішньовенна ін’єкціяІкатібанту ацетатдозо{0}}залежно пригнічував брадикінін-індуковане бронхоконстрикцію, знижував легеневий опір і покращував податливість легень.

Фаза 3 багатоцентрового, подвійного-сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження додатково досліджувала ефективність інгаляційного продукту у пацієнтів із помірною та важкою хронічною астмою. У дослідженні взяли участь 300 хворих на астму віком від 18 до 65 років, які були випадковим чином розділені на три групи та отримували 900 мкг, 3000 мкг інгаляції або плацебо тричі на день протягом 4 тижнів. Результати показали, що показники функції легенів (наприклад, об’єм форсованого видиху за 1 секунду [FEV1], максимальний потік видиху [PEF]) у групах продуктів покращилися залежно від дози-.

У групі, яка отримувала 3000 мкг, показники легеневої функції значно підвищилися приблизно на 10% порівняно з групою плацебо після 4 тижнів лікування (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Незважаючи на те, що дослідження не виявило значних переваг у зниженні оцінки тесту контролю астми (ACT) або зменшенні використання невідкладних препаратів, покращення функції легенів є важливою основою для його застосування в лікуванні астми. Наразі клінічні дослідження астми все ще тривають, зосереджуючись на вивченні її терапевтичної цінності при рефрактерній астмі та тяжкій астмі, а також ефекту комбінованої терапії звичайними ліками від астми.

Цироз печінки – це -захворювання печінки на кінцевій стадії, що прогресує в результаті різних хронічних захворювань печінки з основними патологічними ознаками фіброзу печінки та руйнуванням структури печінкової часточки. Він часто супроводжується рядом ускладнень, таких як портальна гіпертензія, відкриття колатерального кровообігу та печінкова недостатність, які серйозно впливають на якість життя та тривалість виживання пацієнтів.

Останніми роками дослідження показали, що аномальний метаболізм вазоактивних речовин, таких як брадикінін, відіграє важливу роль у виникненні та розвитку цирозу печінки та його ускладнень: у пацієнтів із цирозом печінки здатність до деградації брадикініну знижується через пошкодження печінкової тканини. Водночас портальна гіпертензія призводить до кишкового застою та порушення функції кишкового бар’єру, а ендотоксемія активує калікреїн-кінінову систему, що призводить до значного збільшення вивільнення брадикініну.

Надлишок брадикініну ще більше загострює портальну гіпертензію, що призводить до спланхнічної вазодилатації та збільшення кровотоку, що підвищує ризик таких ускладнень, як асцит і розрив варикозу вен стравоходу. Водночас брадикінін-опосередкована запальна відповідь прискорює процес фіброзу печінки та посилює порушення функції печінки. Крім того, брадикінін також може брати участь у виникненні порушення функції нирок у пацієнтів з цирозом печінки, що призводить до тяжких ускладнень, таких як гепаторенальний синдром.

Специфічно антагонізуючи рецептор брадикініну B₂, він може ефективно регулювати рівень брадикініну в організмі та блокувати опосередковані ним патологічні реакції, таким чином надаючи позитивний вплив на стан пацієнтів із цирозом печінки. На даний момент відповідні дослідження в основному зосереджені на експериментах на тваринах і попередньому клінічному дослідженні: на моделях цирозу печінки на тваринах лікування препаратом значно знижувало портальний тиск, знижував спланхнічний кровотік, зменшувало утворення асциту та одночасно пригнічувало запальну реакцію печінки та фіброгенез, покращуючи функції печінки та нирок.

Попередні клінічні спостереження показали, що у пацієнтів з цирозом печінки, ускладненим асцитом, лікування продуктом значно прискорювало розсмоктування асциту, зменшувало обсяг асциту, явних побічних реакцій не спостерігалося.
У майбутньому, з поглибленням досліджень, очікується, що він стане допоміжним терапевтичним засобом для лікування ускладнень цирозу печінки (наприклад, асциту, портальної гіпертензії), надаючи нові ідеї та методи лікування цирозу печінки, особливо для пацієнтів із поганою відповіддю на традиційне лікування. У той же час його інгібуюча дія на фіброз печінки також може стати новою терапевтичною мішенню для затримки прогресування цирозу печінки.