АКТГ (1-39) Пептид

Основний функціональний домен: N-кінцева 1-24 амінокислота є центральною областю зв’язування та активації рецептора, яка може незалежно зв’язуватися з рецептором меланокортину 2 (MC2R) і активувати сигнали, що передаються нижче, маючи повну біологічну активність; С-кінець 25-39 є регуляторною областю, відповідальною за підтримку молекулярної стабільності, регуляцію швидкості метаболізму in vivo та посилення афінності зв’язування рецепторів.
Фізичні та хімічні властивості: розчинний у воді, розведеній соляній кислоті та фосфатному буферному розчині, з найкращою стабільністю в середовищі рН 4,0-6,0, легкий гідроліз пептидного зв'язку в лужних умовах і прискорене розкладання при високих температурах; Молекула містить триптофан і тирозин з характерним піком УФ-поглинання при 280 нм, який можна використовувати для кількісного виявлення.

АКТГ (1-39) в основному синтезується та секретується клітинами адренокортикотропного гормону в передній долі гіпофіза, невелика кількість локально синтезується такими тканинами, як гіпоталамус, плацента та імунні клітини, і бере участь у паракринній регуляції.
Синтез попередника: POMC генерується шляхом розщеплення протеазою, і POMC може бути розщеплений на активні пептиди, такі як альфа-меланоцитстимулюючий гормон (- MSH), бета-ліпофілін (- LPH) і бета-ендорфіни, утворюючи «сімейство пептидів, отриманих від POMC» із взаємопов’язаними функціями.

Режим вивільнення: вивільнення, подібне до пульсу, з пульсом кожні 1-2 години, що накладається на циркадний ритм — секреція поступово зменшується після засипання, досягаючи найнижчої точки з 0:00 до 2:00 опівночі, швидко зростаючи до свого піку з 4:00 до 8:00 ранку, зберігаючи низький рівень протягом дня, а потім знову зменшується після засипання, повністю синхронізуючи з глюкокортикоїдним ритмом.
Напіврозпад і метаболізм: період напіврозпаду в кровообігу становить лише 7-12 хвилин, тоді як період напіврозпаду штучно синтезованого АКТГ (1-39) при внутрішньовенному введенні становить 10-25 хвилин. Він в основному окислюється і ферментативно інактивується в печінці, невелика кількість виводиться нирками. Він може зв’язуватися з різними білками в крові, щоб уповільнити метаболізм.

Секреція АКТГ (1-39) точно регулюється гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою віссю (вісь HPA), утворюючи петлю «зворотного зв’язку активації» для підтримки балансу між базальною секрецією та реакцією на стрес.
Фактор активації вгору:
Кортикотропін-рилізинг-гормон (CRH): секретується паравентрикулярним ядром гіпоталамуса, основний активуючий фактор, який зв’язується з рецептором CRH клітин адренокортикотропного гормону гіпофіза для сприяння синтезу та вивільненню АКТГ.

Основною фізіологічною функцією АКТГ (1-39) є специфічне зв’язування з MC2R (рецептор, зв’язаний з G-білком) на клітинній мембрані зони пучкової та сітчастої зони кори надниркових залоз, ініціювання сигнальних шляхів вниз за течією та стимулювання синтезу стероїдних гормонів.
Активація рецептора: АКТГ (1-39) N-кінець 1-24 зв’язується з позаклітинним доменом MC2R, індукуючи конформаційні зміни в рецепторі та активуючи внутрішньоклітинний білок Gs.

Активація шляху цАМФ PKA: білок Gs активує аденілатциклазу (AC), каталізуючи АТФ для генерації цАМФ, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ і активуючи протеїнкіназу A (PKA).
Активація наступного ефекту: фосфорилювання PKA активує три ключові мішені:
Гострий регуляторний білок синтезу стероїдів (StAR): сприяє транспортуванню холестерину із зовнішньої мембрани до внутрішньої мембрани мітохондрій, з обмеженням швидкості;

Стероїдні синтази (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) каталізують перетворення холестерину в прегненолон, який у свою чергу продукує глюкокортикоїди та андрогени;
Фосфорилаза: сприяє розщепленню глікогену, генерує АТФ і НАДФН, а також забезпечує енергію та відновну силу для синтезу гормонів.

АКТГ (1-39) є основним регуляторним фактором для синтезу та секреції глюкокортикоїдів, підтримуючи базальну секрецію кортизолу в базальних умовах і стимулюючи масове вивільнення кортизолу під час стресу, підтримуючи метаболічний гомеостаз і адаптацію до стресу.
Підтримка основної секреції: фізіологічна концентрація АКТГ постійно стимулює кору надниркових залоз, підтримуючи базальний рівень кортизолу (8 ранку: 138-690 нмоль/л), забезпечуючи нормальний метаболізм цукру, жиру та білка.

Сплеск, викликаний стресом: секреція АКТГ може збільшуватися в 10-20 разів під час стресу, що призводить до збільшення секреції кортизолу в 5-10 разів, з піком понад 1700 нмоль/л, задовольняючи потреби в енергозабезпеченні та інгібуванні запалення під час стресу.
Харчова функція кори надниркових залоз: довготривала стимуляція АКТГ сприяє проліферації та гіпертрофії пучка кори надниркових залоз і ретикулярної зони, підтримуючи структурну цілісність і функціональну активність кори надниркових залоз; При дефіциті АКТГ атрофується кора надниркових залоз і знижується здатність до синтезу гормонів.

АКТГ (1-39) є основним фактором ініціації реакції організму на стрес. Сигнали від фізичного стресу (травма, інфекція, біль), психологічного стресу (тривога, страх, стрес), метаболічного стресу (гіпоглікемія, голод) тощо передаються через центральну нервову систему до гіпоталамуса, активуючи кортизолову вісь CRH-ACTH, ініціюючи системну антистресову реакцію та підвищуючи здатність організму до адаптації та виживання.

Швидка реакція (кілька хвилин): сигнали стресу викликають вивільнення гіпоталамічного CRH, швидко стимулюючи секрецію гіпофізарного АКТГ. АКТГ досягає надниркової залози через кровотік, стимулюючи швидке вивільнення кортизолу, досягаючи свого піку через 15-30 хвилин, ініціюючи мультисистемну адаптацію до стресу, таку як обмін речовин, запалення та імунітет.

Безперервна реакція (від кількох годин до кількох днів): під час хронічного стресу АКТГ безперервно вивільняється в імпульсному режимі, підтримуючи високий рівень секреції кортизолу, подовжуючи час адаптації до стресу та уникаючи стресових пошкоджень; Одночасно сприяють гіперплазії кори надниркових залоз і підвищують-тривалу стресостійкість.
Припинення стресу та відновлення: після усунення стресу кортизол пригнічує секрецію CRH та АКТГ через негативний зворотний зв’язок, викликаючи швидке зниження рівня АКТГ. Кортизол повертається до початкового рівня, припиняючи реакцію на стрес і уникаючи метаболічних розладів, пригнічення імунітету та інших побічних ефектів, спричинених довготривалим -високим вмістом кортизолу.

АКТГ (1-39) сприяє мобілізації та постачанню енергії за допомогою метаболічного перепрограмування, опосередкованого кортизолом, забезпечуючи енергетичні потреби важливих органів, таких як мозок і серце, під час стресу.
Адаптація до стресу метаболізму глюкози: кортизол сприяє глюконеогенезу в печінці (перетворення амінокислот, лактату та гліцерину на глюкозу), пригнічує поглинання глюкози периферичними тканинами (м’язами, жиром), підвищує рівень цукру в крові та надає перевагу постачанню мозку та еритроцитів; Одночасно сприяючи розпаду глікогену, швидкому вивільненню глюкози та відповіді на гострий гіпоглікемічний стрес.

Адаптація метаболізму жиру до стресу: кортизол активує ліпазу, сприяє розщепленню жиру, вивільняє гліцерин і вільні жирні кислоти, гліцерин використовується для глюконеогенезу, а жирні кислоти служать джерелами енергії для таких органів, як м’язи та серце; Одночасно гальмує синтез жиру, зменшує накопичення жиру та мобілізує енергетичні резерви організму.
Адаптація білкового метаболізму до стресу: кортизол сприяє розпаду м’язового білка, вивільняючи амінокислоти для глюконеогенезу в печінці та синтезу білка гострої фази; Пригнічує синтез м'язового білка, зменшує споживання несуттєвої енергії тканинами та забезпечує ефективне використання енергії під час стресу.

АКТГ (1-39) Пептидпригнічує надмірну запальну реакцію та імунну активацію під час стресу за допомогою подвійного шляху опосередкованої та прямої дії кортизолу, уникаючи запального пошкодження та аутоімунної атаки та підтримуючи імунний гомеостаз.
Непрямий проти-запальний (опосередкований кортизолом): кортизол пригнічує запальні сигнальні шляхи, такі як NF - κ B і MAPK, зменшуючи вивільнення про-факторів запалення, таких як TNF -, IL-6 та IL-1; Пригнічують інфільтрацію та активацію запальних клітин (нейтрофілів, макрофагів);

Зменшують синтез медіаторів запалення, таких як простагландини та лейкотрієни, і полегшують запальне пошкодження.
Пряме пригнічення імунітету (незалежне від кортизолу): АКТГ (1-39) безпосередньо зв’язується з поверхневими MC2R/MC4R імунних клітин (макрофагів, Т-клітин, В-клітин), пригнічує шлях NF - κ B і зменшує секрецію прозапальних цитокінів; Сприяти апоптозу імунних клітин і зменшити інфільтрацію запальних клітин; Пригнічує проліферацію та диференціацію Т-клітин, зменшує вироблення аутоантитіл і запобігає аутоімунному пошкодженню.