Показання урсодеоксихолевої кислоти, також відомий як 3a, 7 - dihydroxy -5 - Cholestan - 24-acid, є органічною сполукою. Молекулярна формула C24H40O4, CAS 128-13-2, білий порошок, без запаху, гіркий смак. Розчинний в етанолі, нерозчинний у хлороформі; Легко розчинна в льодовиковій оцтової кислоти та розчинна в розчині гідроксиду натрію. Медично його використовують для збільшення секреції жовчних кислот та зміни складу жовчі, зменшення ліпідів холестерину та холестерину в жовчі, що сприятливо для поступового розчинення холестерину в жовчних каменях. Клінічний продукт цієї речовини підходить для каменів з холестерину жовчного міхура, які повинні бути камінням, які можуть проникнути за допомогою рентгенівських променів, а функція скорочення жовчного міхура повинна бути нормальною; Захворювання печінки, пов’язаних з холестазом (наприклад, первинний жовчний цироз); Жиновий рефлюкс гастрит.
|
Хімічна формула |
C24H40O4 |
|
Точна маса |
392 |
|
Молекулярна вага |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Елементальний аналіз |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Фармакологія та токсикологія
Розслаблення м’язів Одді Сфінктера має хупертичний ефект.
Зменшити жир печінки, збільшити активність пероксидази печінки, сприяти накопиченню глікогену печінки та покращити здатність печінки протистояти та детоксикуватися.
Це може зменшити концентрацію тригліцеридів у печінці та сироватці крові.
Гальмує секрецію травних ферментів та травних соків.
Іноземні дослідження також показали, що урсодеоксихолова кислота має імуномодулюючу дію при хронічних захворюваннях печінки, значно зменшуючи експресію антигенів класу I HLA в клітинах печінки та зменшуючи кількість активованих Т -клітин. Урсодеоксихолова кислота є більш ефективною для розчинення каменів холестерину в організмі, ніж хенодеоксихолова кислота (CDCA).
Лікування захворювань печінки
Показання урсодеоксихолевої кислоти(3, 7 - dihydroxy -5 - холічна кислота, UDCA) - це дигідроксихолова кислота, яка становить 3% від загальної жовчі людини. Вперше він був названий на честь Шоди з університету Окаяма в Японії, який ізолював його від Білі Китайського ведмедя. У 1985 році Leuschner et al. виявив зниження рівня трансамінази в сироватці крові при використанні його для лікування жовчних каменів гепатитом. Згодом численні клінічні дослідження підтвердили, що UDCA має певний терапевтичний вплив на деякі захворювання печінки. Механізм дії та терапевтичного ефекту коротко введений наступним чином:
1. Механізм дії
Індуковане холестазом захворювання печінки пов'язане з накопиченням коенодеоксихолової кислоти, дезоксихолевої кислоти та літохолової кислоти, що спричиняє пошкодження клітин печінки через їх дію на снос. UDCA - це не - токсична гідрофільна жовчна кислота, яка конкурентно інгібує поглинання токсичних ендогенних жовчних кислот у кишці. Активуючи сигнальну мережу, що складається з іонів кальцію та протеїнкінази С, а також активуючи мітотичну активну протеїнкіназу, здатність секреції клітин печінки посилення посилюється, знижуючи концентрацію ендогенних гідрофобних жовчних кислот у клітинах крові та печінки, досягаючи впливу анти -жовчного стазу. UDCA може конкурентно замінити молекули токсичної жовчної кислоти на клітинних мембранах та органелах, запобігаючи пошкодженню більш токсичних жовчних кислот клітинами печінки та клітинами жовчних проток.
Вищезазначені ефекти спеціально проявляються в:
(1) клітинний захисний ефект.
Комплекси UDCA можуть значно полегшити клітинний лізис, індукований гідрофобними жовчними кислотами в клітинах печінки та зменшити апоптоз, індукований токсичними жовчними кислотами у культивованих клітинах миші та людини.
(2) Ефект стабілізації мембрани.
UDCA може запобігти змінам проникності мітохондріальної мембрани, індукованої жовчними кислотами, а це означає, що вона може запобігти пошкодженню мітохондріальних мембран, базових мембран та мембран дрібних проток, індукованих токсичними жовчними кислотами за допомогою стабілізації мембран.
(3) Антиоксидантний ефект.
UDCA може інгібувати активацію клітин Купфера, спричинених токсичними жовчними кислотами, підвищувати рівень глутатіону та тиолу, що містять білки в клітинах печінки та запобігати окислювальним пошкодженню клітин печінки.
(4) імунний регуляторний ефект.
UDCA опосередковано інгібує стимулюючий ефект гідрофобних жовчних кислот і безпосередньо пригнічує експресію генів гістосумісності (MHC) класу I та II шляхом активації глюкокортикоїдних рецепторів.
2. Клінічне застосування
Первинний біліарний цироз (PBC). PBC - це хронічне прогресуюче холестатичне захворювання печінки, яке в основному виникає у середніх - жінок, які старіють, і можуть бути пов'язані з імунними факторами. Парес та ін. провів експеримент із середнім інтервалом 4,5 років між біопсіями.Показання урсодеоксихолевої кислотиБуло встановлено, що UDCA дійсно може запобігти прогресуванню гістологічної постановки в PBC. У 1999 році Angulo et al. Повідомлялося, що в тривалому випробуванні на термін лікування - (в середньому 6,6 років) UDCA для не циротичних хворих на ПБК настання цирозу затримався у групі лікування порівняно з групою, яка отримувала неефективне лікування. У більшості випробувань на лікування UDCA застосовувана дозування становить 13-15 міліграм на кілограм на день. Два останні дослідження, спрямовані на вивчення відповідної дози UDCA, виявили, що дози 13-15 мг/кг та 20-25 мг/кг на день є більш ефективними, ніж дози 10-15 мг/кг або менше на день. Ефективність поєднання UDCA з метотрексатом або колхіцином при лікуванні PBC не перевершує лише використання UDCA; Але в поєднанні з преднізолоном або преднізолоном плюс азатіоприн, його ефективність у поліпшенні запалення значно краща, ніж використання UDCA.
Первинний склерозуючий холангіт (PSC). PSC - це рідкісне холестатичне захворювання, що характеризується стенозом та розширенням внутрішньопечінкових та позавечінкових жовчних проток. Нещодавно проспективне рандомізоване плацебо - контрольоване дослідження, що складається з 105 пацієнтів із середньою тривалістю лікування 2,2 року (UDCA щодня 13-15 мг/кг), показало значне поліпшення біохімічних показників, без суттєвих змін клінічних симптомів та гістології печінки. Але для очевидного стенозу жовчних проток додавання UDCA до ендоскопічного лікування може покращити прогноз пацієнтів.
Внутрішньопечінковий холестаз вагітності (ICP). ICP часто виникає при пізній вагітності, при цьому основні симптоми є свербіж та жовтяницею, що може призвести до ускладнень, таких як передчасне народження, мертвонародження та мертвонародження. Вважається, що він пов'язаний зі збільшенням естрогену в організмі на основі генетики. Рандомізований подвійний - сліпий плацебо - контрольоване випробування лікування UDCA для IPC включало 15 пацієнтів. Група лікування показала поліпшення сверблячих та печінкових біохімічних показників, а 8 вагітних жінок (отримуючи UDCA 1,0 г/добу) народжували або поблизу їх термін; Серед 7 вагітних жінок, які отримували плацебо, 5 народили на 36 тижні вагітності, у тому числі 1 мертвонародження. Не спостерігалося жодних побічних ефектів матері або немовляти протягом періоду лікування. Тому лікування UDCA для ICP здається ефективним та безпечним.
Фіброзна хвороба печінки жовчного міхура (CF). Colom Bo та ін. порівняно з UDCA (15 мг/кг щодня) з групою плацебо через 1 рік у наступному - вгору подвійний - сліпий плацебо - контрольоване випробування за участю 55 пацієнтів. Як результат, було встановлено, що група лікування показала значне поліпшення симптомів, харчового стану, біохімічних показників тощо. Vandermeeberg та Sullivan повідомили, що більш високі дози UDCA (20 мг/кг щодня) були більш ефективними, ніж нижчі дози (5-15 мг/кг щодня).
Повідомлялося про хронічний гепатит С. У 2001 році кілька рандомізованих плацебо - контрольованих випробувань UDCA у поєднанні з альфа -інтерфероном для лікування хронічного гепатиту С. Біохімічні показники покращилися після лікування, але кліренс вірусу гепатиту С (HCV) - РНК був неефективним, і зміни гістологічних характеристик печінки не було.
Інше. Дослідження показали, що UDCA в поєднанні з циклоспорином А та метотрексатом може запобігти венозній оклюзії та гострим трансплантатом - проти - захворювання господаря при лікуванні гетеротипічної трансплантації кісткового мозку. Щоденна доза 15 мг/кг UDCA може покращити симптоми та біохімічні показники прогресуючого сімейного внутрішньопечінкового холестазу, жовчній атрезії та загальних захворювань печінки, пов'язаних з парентеральним харчуванням. Також було проведено дослідження використання UDCA для лікування інших захворювань печінки, таких як алкогольна хвороба печінки, не - алкогольна жирна хвороба печінки, доброякісна рецидивуюча внутрішньопечінкова холестаза, вроджена внутрішньопечінкова дилатація велосипедної протоки, аутоімунної гепатиту та гострий гепатит.Показання урсодеоксихолевої кислотиЕфективність потребує подальшої оцінки.
Нейропротекція та анти - Старіння
Показання урсодеоксихолевої кислоти, Як традиційний препарат для лікування захворювань печінки та жовчного міхура, поступово вийшов на передній план неврології та анти -}}}} старіння в останні роки завдяки її унікальній молекулярній характеристиках (гідрофільна жовчна кислота, низька цитотоксичність) та великі біологічні ефекти. Від регуляції мітохондріальної функції до інгібування нейрозапалення, від усунення старіших клітин до поліпшення метаболічного гомеостазу, UDCA перетворюється з "лікарського засобу, специфічних для захворювань печінки" до "мульти - протектора системи". Далі, з двох основних напрямків нейропротекції та анти - старіння, ми проаналізуємо його потенційні механізми та доклінічні докази.
Нейропротекція: механізми від печінки до розширення мозку
Нейропротекторний ефект UDCA випливає з її регуляції сигнального шляху жовчної кислоти, мітохондріальної функції та нейрозапалення. Ці механізми узгоджуються з основними ролями у лікуванні захворювань печінки, але цілеспрямовані тканини розширилися від печінки до центральної нервової системи.
Мітохондріальний захист: боротьба з енергетичною кризою нейронів
Нейрони сильно покладаються на мітохондрії для енергопостачання, а мітохондріальна дисфункція є основною патологічною ознакою нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера (АД) та хвороба Паркінсона (ПД). UDCA покращує функцію мітохондрій через такі шляхи:
Стабілізуючий мембранний потенціал:UDCA може вставити в мітохондріальну мембрану, зменшуючи підвищення проникності мембрани, спричинену гідрофобними жовчними кислотами (такими як дезоксихолева кислота), тим самим підтримуючи стабільний потенціал мембрани та запобігання вивільненню цитохрому С та апоптотичного каскаду.
Сприяння синтезу АТФ:У моделях AD UDCA (50-100 мкм) може відновити активність мітохондріального комплексу I, збільшити вироблення АТФ на 30%та покращити енергопостачання нейронів.
Пригнічення окислювального стресу:UDCA підвищує активність супероксид -димутази (СОД) та глутатіону пероксидазу (GPX), зниження рівня мітохондріальних реактивних видів кисню (ROS) та мінімізуючи пошкодження ДНК.
Інгібування нейрозапалення: порушення хронічного запального циклу
Нейрозапалення є ключовим рушієм нейродегенеративних захворювань, що характеризується надмірною активацією мікроглії та вивільненням Pro - запальних факторів (наприклад, il - 1, tnf -). UDCA здійснює протизапальні ефекти за допомогою таких механізмів:
Регулювання фенотипу мікрогліальних клітин:У моделях PD UDCA (25 мг/кг/д, перорально введений) може сприяти перетворенню мікроглії з Pro - запального типу M1 до анти - запального типу М2, зменшуючи рівень IL-6 у спірброспінальній рідині на 40%.
Інгібуючи NF - κB Шлях:UDCA блокує деградацію IκB, зменшує ядерну транслокацію NF - κB і тим самим інгібує експресію Pro - запальних генів. У моделях AD миші лікування UDCA знижує активність NF - κB в гіпокампі на 50% і зменшує втрати нейронів на 30%.
Регулювання кишки - вісь мозку:UDCA може змінити склад мікробіоти кишечника (збільшуючи кількість коротких - ланцюгової жирної кислоти -, що виробляє бактерії), зменшують вхід кишкового ендотоксину (наприклад, LPS) в мозок і опосередковано гальмує нейрофламацію.
Доклінічні докази: від моделей тварин до потенційних застосувань людини
Модель AD: У трансгенних мишах APP/PS1, після 6 місяців лікування UDCA (100 мг/кг/д, внутрішньочеревна ін'єкція), кількість бляшок у мозку зменшилася на 35%, а здатність просторової пам’яті значно покращилася.
Модель PD:У MPTP - індукованих мишей PD UDCA (50 мг/кг/д, перорально введеним) може захистити дофамінергічні нейрони в Nigra і зменшити показники порушення рухового корисності на 50%.
Модель інсульту:У моделях інсульту щурів UDCA (200 мг/кг, одна внутрішньочеревна ін'єкція) може зменшити об'єм інфаркту на 40% та покращити бали неврологічних дефіцитів.
Незважаючи на те, що UDCA ще не затверджена для використання в неврологічних захворюваннях, Університет Шеффілда у Великобританії ініціював клінічне випробування фази I (NCT04571820) для оцінки безпеки та толерантності до UDCA у пацієнтів з прогресуючою надядерною ПАСС (PSP), що забезпечує попередні дані людини для нейропротективних застосувань.
Anti - Старіння: орієнтація на зазор та перепрограмування метаболічних клітин старілих клітин
Накопичення старіших клітин (старіші клітини) є основним механізмом функціонального зниження тканин, а Pro - запальних факторів (SASP), що виділяються з ними, може спричинити системне хронічне запалення та старіння органів. UDCA демонструє потенціал старіння анти - за допомогою селективної індукції апоптозу клітин старілих та поліпшення метаболічного гомеостазу.
Селективна усунення старілих клітин: орієнтація на мітохондріальний апоптотичний шлях
UDCA може спеціально індукувати апоптоз старіших клітин, не маючи суттєвого впливу на нормальні клітини. Механізм пов'язаний з мітохондріальною дисфункцією в клітинах старілих:
Активація BAX/BAK: UDCA (20-50 мкм) може збільшити експресію білків Bax/BAK у старіших фібробластах, сприяючи пермеабілізації зовнішньої мітохондріальної мембрани (MOMP), вивільняючи цитохром С та активуючу каспазу-3, eltimate, що індукує апіптоз.
ROS - Залежні: Старі клітини знаходяться в "окисному стресі до - активованого стану" через збільшення вироблення мітохондріальної ROS. UDCA додатково підвищує рівень ROS до порогу, викликаючи апоптотичний сигнал, тоді як нормальні клітини можуть терпіти цю дозу через їх сильнішу антиоксидантну здатність.
Поліпшення метаболічного гомеостазу: протидіяти старінню - пов'язані з цим порушення метаболічних розладів
Старіння тісно пов'язане з метаболічним синдромом (ожиріння, інсулінорезистентність, порушення ліпідних метаболізму). UDCA покращує метаболізм, регулюючи жовчну кислоту - fxr/tgr5 сигнальний шлях:
Активуючи рецептор TGR5: UDCA - це природний ліганд TGR5, і його активація може сприяти виробленню тепла в коричневій жирової тканини (BAT) та коричневому жировому тканині (WAT), збільшуючи споживання енергії. У вікових мишей, після 8 тижнів лікування УДКА (0,5% мас./Мас.
Інгібування рецептора FXR: У печінці UDCA помірно інгібує активність FXR, знижує синтез тригліцеридів і сприяє екскреції жовчної кислоти, тим самим знижуючи низький рівень ліпопротеїну щільності (LDL). У моделі Non - алкогольної жирної хвороби печінки (NAFLD) UDCA може знизити показник стеатозу печінки на 40%.
Поширення здорового життя: попередня перевірка на моделях тварин
У моделі миші з природним старінням, після 12 Механізм може бути пов'язаний зі зменшенням накопичення старілих клітин, інгібування хронічного запалення та поліпшення метаболічної функції. Хоча людські анти - Дослідження старіння ще не проводилися, низька токсичність (LD50> 5000 мг/кг) та довгі - Дані про безпеку (клінічне використання протягом 40 років) UDCA надають важливі гарантії для його трансляційного застосування.
Висновок: Cross - прорив кордону від захворювань печінки до старіння
Нейропротекторний та анти -- Потенціал старіння UDCA випливає з її унікальних молекулярних характеристик та мульти - механізму цільової дії. Від мітохондріального захисту до пригнічення нейрозапалення, від усунення старілих клітин до перепрограмування метаболічного регламенту, UDCA поступово пробивається через межі традиційних показань і стає кандидатським препаратом для втручання старіння - хвороб. В майбутньому, поглиблення клінічних досліджень, очікується, що UDCA перейде від "лікування захворювань печінки" до "продовження здорового життя", забезпечуючи нові стратегії для боротьби з нейродегенеративними захворюваннями та старінням.
Популярні Мітки: Урсодеоксихолові кислоти вказівки CAS 128-13-2, постачальники, виробники, фабрика, оптова торгівля, купівля, ціна, масова, для продажу