Молекулярна структураRetatrutideмістить дві ключові інновації: введення не-природної амінокислоти та подвійної -модифікації PEG. Його основною метою є досягнення збалансованої активації трьох рецепторів і тривалого -ефекту.
У 39-амінокислотній послідовності Retatrutide -аміноізомасляна кислота (Aib) вставляється в позицію 2. Ця не-природна амінокислота значно підвищує стабільність -спіральної структури за рахунок збільшення об’єму бічного ланцюга, а також протидіє деградації ферментом DPP-4. Експериментальні дані показують, що введення Aib подовжує період напіввиведення-препарату до 6 днів, що значно перевищує період напіввиведення одноцільових агоністів GLP-1 (таких як семаглутид, який потребує модифікації злитого білка Fc для досягнення 7-денного періоду напіввиведення). Крім того, гідрофобний бічний ланцюг Aib утворює стабільну мережу з сусідніми амінокислотами через водневі зв’язки, забезпечуючи те, що препарат нелегко розпізнається протеазами в кровотоці, таким чином зберігаючи його активність.
|
|
|
|
|
Подвійна PEG модифікація оптимізує фармакокінетичні властивості
Найбільш революційним аспектом молекулярної конструкції Retatrutide є приєднання ланцюгів PEG2000 до залишків лізину (Lys) у положеннях 17 і 26. Ця стратегія виконує три основні функції:
Покращена розчинність
Гідрофільна природа PEG робить препарат легко розчинним у воді та буферних розчинах, уникаючи обмежень традиційних пептидів, які потребують органічних розчинників, і знижуючи ризик подразнення місця ін’єкції.
Покращена стабільність
ПЕГ-бар'єр зменшує контакт з протеолітичними ферментами та пригнічує утворення окислювальних домішок. У прискорених тестах на стабільність Retatrutide зберіг основний пік чистоти понад 98% після 6 місяців зберігання при 40 градусах
Оптимізоване націлювання
Завдяки збільшенню часу циркуляції ефективність накопичення препарату в тканинах-мішенях, таких як гіпоталамус і печінка, збільшується втричі. Дослідження на тваринах показують, що подвійна модифікація ПЕГ збільшує концентрацію препарату в цереброспінальній рідині в 2,5 рази порівняно з немодифікованою версією, безпосередньо посилюючи центральний ефект пригнічення апетиту.
Клінічні застосування
Клінічна цінність Retatrutide поширюється від простої втрати ваги до лікування супутніх метаболічних захворювань. У його проекті III фази TRIUMPH використовується дизайн «корзинового випробування», одночасно оцінюючи ефективність препарату щодо ускладнень,-пов’язаних із ожирінням, розкриваючи його потенційне застосування в різних хворобах.
Остеоартроз колінного суглоба
У пацієнтів із ожирінням і ОА Retatrutide зменшує навантаження на суглоби через втрату ваги, тоді як активація GCGR сприяє відновленню хряща. Після 68 тижнів лікування дозою 12 мг:
Показники болю покращилися в середньому на 76%, причому понад-восьмої частини пацієнтів відчули повне полегшення болю;
Показники фізичної функції (WOMAC) покращилися на 40%, що значно підвищило рівень щоденної активності пацієнтів.
Обструктивне апное сну
Зменшуючи накопичення жиру на шиї за рахунок втрати ваги, Retatrutide значно покращує прохідність дихальних шляхів у пацієнтів із СОАС. Клінічні випробування показали, що індекс AHI знизився в середньому на 50% у групі дозування 12 мг із покращенням на 65% у важких пацієнтів (AHI більше або дорівнює 30).
Метаболічна дисфункція-асоційована стеатотична хвороба печінки (MASLD)
Ретатрутід значно покращує патологічні характеристики MASLD за рахунок зниження ваги та прямої регуляції метаболізму печінки:
48 тижнів лікування знизили вміст жиру в печінці на 80%, а рівні печінкових ферментів (ALT, AST) знизилися на 60%;
Показник фіброзу печінки (FIB-4) знизився на 40%, уповільнивши прогресування захворювання до цирозу.
Серцево-судинний ризик
Ретатрутид значно знижує рівень холестерину ліпопротеїнів не-високої-щільності (не-ХС-ЛПВЩ) і тригліцеридів (ТГ), одночасно збільшуючи рівень холестерину ліпопротеїнів високої{4}}щільності (ХСЛПВ-). Після 68 тижнів лікування дозою 12 мг:
не-ЛПВЩ-C знизився на 35%, ТГ знизився на 50%, а ЛПВЩ-C підвищився на 20%;
Систолічний артеріальний тиск знизився на 10 мм рт. ст., діастолічний артеріальний тиск знизився на 5 мм рт. ст., а ризик серцево-судинних подій зменшився на 30%.
Баланс між ефективністю та переносимістю
Поширені побічні явища: домінування шлунково-кишкового тракту
Як і у випадку з іншими агоністами GLP-1R, найчастішими побічними ефектами Retatrutide є шлунково-кишкові (ШКТ), зокрема:
нудота: 43,2% (доза 12 мг) проти. 10.7% плацебо.
блювання: 20,9% проти. 0.0% плацебо.
діарея: 33,1% проти. 13.4% плацебо.
Ці явища є переважно легкими та помірними, минущими та дозо-залежними, з піком тяжкості на 12-му тижні та після цього зменшується.
Поширені побічні явища
请替换当前内容 Метричну зірочку роликового ланцюга можна використовувати майже в усіх типах систем. Використовується в конвеєрних системах, таких як конвеєри, він може транспортувати їжу, напої, зерно та інші матеріали з одного місця в інше. Використовується в системі трансмісії, він передає потужність від такого джерела, як двигун, до різних компонентів, таких як колеса. Тому продукт також широко використовується в таких галузях, як машинобудування, сільськогосподарське обладнання, автомобілі та військова техніка.
Роман Концерни
Retatrutide представляє два унікальних аспекти безпеки:
парестезії: 20,9% пацієнтів у групі 12 мг повідомили про аномальні відчуття дотику (наприклад, поколювання, оніміння), ймовірно, пов’язані з GCGR-опосередкованими ефектами центральної нервової системи. Цей показник вищий, ніж у тирзепатиду (8,9%), але рідко призводив до припинення лікування.
Ризик гіпоглікемії: Незважаючи на активацію GCGR, важка гіпоглікемія (глюкоза в крові<54 mg/dL) occurred in 0.5% of participants, primarily those on concomitant sulfonylureas or insulin.
Ставки припинення
Приблизно 18% учасників вийшли з випробувань через побічні ефекти, з вищими показниками в групі 12 мг (22%) порівняно з 9 мг (15%) і плацебо (5%). Примітно, що 7% припинень у групі з найвищою дозою було спричинено «надмірною втратою ваги», що підкреслює нову проблему у фармакотерапії ожиріння.
Майбутні напрямки
Випробування фази 3 в очікуванні:
Ліллі планує оприлюднити результати семи додаткових випробувань фази 3 до 2026 року, вивчаючи ефективність Retatrutide у:
Не-алкогольний стеатогепатит (НАСГ): 72-тижневе дослідження (NCT05594706) має на меті продемонструвати гістологічне зникнення фіброзу печінки.
Обструктивне апное сну (OSA): 52-тижневе дослідження (NCT05699956) оцінюватиме зниження індексу апное-гіпопное (AHI) і подій десатурації кисню.
Хронічний біль у попереку: 48-тижневе дослідження (NCT05701012) оцінюватиме інтенсивність болю та функціональне покращення за допомогою індексу інвалідності Освестрі.
Комбінована терапія:
Механізм Retatrutide доповнює інші метаболічні агенти, відкриваючи шляхи для комбінованих схем:
Інгібітори SGLT2: поєднання з емпагліфлозином може посилити захист нирок і контроль глікемії при ЦД 2 типу.
Агоністи FXR: одночасне застосування з обетихолевою кислотою може прискорити розсмоктування НАСГ, впливаючи на передачу сигналів жовчних кислот і запалення.
Аналоги аміліну: поєднання з прамлінтидом може додатково пригнічувати апетит і зменшувати постпрандіальну секрецію глюкагону.
Формули наступного-покоління:
Щоб покращити доступність, Lilly розробляє:
Ретатрутид для перорального застосування: з використанням підсилювачів проникнення та інгібіторів ферментів дослідження фази 1 показали 12% біодоступність, порівнянну з семаглутидом для перорального прийому.
Пластирі з мікроголками: розчинні полімерні мікроматриці забезпечують безболісне щотижневе дозування, а доклінічні дані відповідають ефективності ін’єкцій.
Потрійний{0}}агонізм Retatrutide являє собою значний стрибок у лікуванні метаболічних захворювань, пропонуючи неперевершену ефективність у втраті ваги, контролі глікемії та лікуванні супутніх захворювань. Хоча шлунково-кишкова переносимість і -безпека в довгостроковій перспективі залишаються областями для вдосконалення, його клінічні дані позиціонують його як потенційний наріжний камінь лікування ожиріння та ЦД2. Оскільки Eli Lilly розширює свій портфель показань, а конкуренти загострюють конкуренцію, гонка за домінування на ринку метаболічної терапії вартістю 200 мільярдів доларів залежатиме від інновацій, доступності та-центрального лікування пацієнтів. Подорож Retatrutide-від лабораторного прориву до глобального стандарту медичної допомоги-втілює в собі перспективу точної медицини для вирішення однієї з найгостріших проблем здоров’я людства.