Чому пасиреотид викликає діабет?

Пасіреотид, новий базовий соматостатин із надзвичайним профілем обмеження рецепторів, став перспективним вибором для лікування різних нейроендокринних захворювань, таких як акромегалія та хвороба Кушинга. Одним із найпоширеніших побічних ефектів продукту є діабет або погіршення гіперглікемії, незважаючи на його терапевтичні переваги. Поширеність і тяжкість цього побічного ефекту, а також стратегії клінічної практики лікування гіперглікемії, спричиненої пасиреотидом, будуть предметом нашого дослідження фундаментальних механізмів, за допомогою яких він викликає діабет.

На виникнення гіперглікемії суттєво впливає незаперечний механізм дії пасиреотиду, прикладом якого є його широка обмежуюча спорідненість із різними підтипами рецепторів соматостатину, зокрема SSTR5. Рецептори соматостатину зазвичай взаємодіють з різними тканинами, включаючи підшлункову залозу, де вони контролюють доставку інсуліну та виділення глюкози. Більшість людей сходяться на думці, що потенційна здатність продукту викликати діабет насамперед пов’язана з його унікальним впливом на ці рецептори, що відрізняє його від інших аналогів соматостатину.

SSTR5 особливо чутливий до бета-клітин підшлункової залози, які виділяють інсулін. Важливим фактором виникнення гіперглікемії є індукція препаратом значного блокування вивільнення інсуліну SSTR5. Різні внутрішньоклітинні шляхи вітання беруть участь у цьому гальмівному впливі, наприклад, запобігаючи затримці кальцію та знижуючи рівні циклічного АМФ (цАМФ), які необхідні для викиду інсуліну.

Це також може вимкнути хімічну здатність інкретину на додаток до його безпосереднього впливу на вивільнення інсуліну. Синтетичні сполуки інкретину, наприклад, глюкагоноподібний пептид -1 (GLP-1) і глюкозо-підпорядкований інсулінотропний поліпептид (GIP), виділяються зі шлунка під час утилізації їжі та стимулюють вивільнення інсуліну в глюкозопідпорядкований шлях. Хімічні рівні інкретину можуть знизитися через активацію продуктом SSTR5 на клітинах шлунка, що виділяють інкретин, що ще більше перешкоджає викиду інсуліну та гомеостазу глюкози.

Крім того, його вплив на секрецію інсуліну може бути посилений його впливом на чутливість до інсуліну. Гіперглікемічний ефект препарату може стати ще гіршим, якщо SSTR5 активується в периферичних тканинах, таких як печінка та скелетні м’язи. Ця перевірка інсуліну може бути опосередкована різними частинами, нагадуючи про зміни шляхів виведення інсуліну та зміни у виголошенні та здатності транспортера глюкози.

Продукт викликає гіперглікемію через низку заплутаних і складних механізмів, включаючи порушення вивільнення інсуліну, зниження хімічної здатності інкретину та зниження чутливості до інсуліну. Прихований метаболічний статус кожного пацієнта, спадкова схильність та інші клінічні ознаки можуть вплинути на загальні зобов’язання цих змінних.

Важливо мати на увазі, що гіперглікемічні ефекти продукту, які в основному спричинені його розвитком на SSTR5, також можуть бути наслідком його більш високого профілю зв’язування з рецепторами. Пристрасність продукту до інших підтипів рецепторів соматостатину, таких як SSTR1, SSTR2 і SSTR3, може вплинути на його загальний вплив на перетравлення глюкози. Тим не менш, незрозуміло, що ці рецептори конкретно сприяють.

Щоб розробити стратегії, які зменшать цей негативний ефект і покращать мислення пацієнта, важливо мати глибоке розуміння компонентів, які спричиняють діабет загалом, викликаний продуктом. Може бути можливим розробити нові методи лікування або комбіновані методи лікування, які мінімізують потенціал препарату викликати діабет, зберігаючи при цьому його терапевтичні переваги, зосереджуючись на конкретних шляхах, які беруть участь у гіперглікемії, спричиненій продуктом, наприклад секреції інсуліну, функції гормону інкретину та інсуліну. чутливість. Цього можна досягти шляхом створення нових методів лікування або комбінацій лікування. Цього можна досягти шляхом розробки нових ліків або комбінацій лікування. Цього можна досягти, зосередившись на цілющих перевагах рецепта.

Було проведено широкі дослідження частоти та тяжкості гіперглікемії, спричиненої використанням пасиреотиду, як у клінічних дослідженнях, так і в реальних умовах. Наслідки цих обстежень проливають світло на масштаби проблеми та потенційні фактори ризику для діабету, спричинені продуктом.

У базовій стадії III клінічних праймерів для продукту у пацієнтів з хворобою Кушинга та акромегалією гіперглікемія була визнана як, можливо, найбільш помітний дискреційний ефект. Незважаючи на те, що 73% пацієнтів із хворобою Кушинга отримували пасиреотид, випадки, пов’язані з ворожою гіперглікемією, мали місце у 36% пацієнтів у контрольній групі в основному огляді. Упаковка продукту зазвичай мала вищий рівень гіперглікемії 3 або 4 ступеня, яка виникає, коли рівень глюкози в крові перевищує 250 мг/дл (23 відсотки проти 8%).

Таким чином, пацієнти, які отримували препарат, мали більш високу частоту гіперглікемії в ключі акромегалії (PAOLA), ніж інші пацієнти, які отримували простий соматостатин (65% проти 30%). Крім того, упаковка продукту мала більш високу швидкість гіперглікемії 3 або 4 ступеня (21% проти 8%).

Пасіреотид-індукована гіперглікемія може бути серйозною або делікатною залежно від пацієнта. У той час як окремі пацієнти можуть розвинути явний діабет, який потребує серйозного фармакологічного лікування, різні пацієнти можуть відчувати делікатне підвищення рівня глюкози в крові, яке можна контролювати, змінивши дієту, і помітити його надовго. У той час як 42% пацієнтів із хворобою Кушинга, які отримували пасиреотид, почали приймати антидіабетичні препарати, лише 11% контрольної групи зробили це.

Існує низка факторів, які можуть впливати на ймовірність і тяжкість гіперглікемії, спричиненої пасиреотидом. Коли продукт буде призначений, люди з діабетом або порушеннями моніторингу рівня глюкози, безсумнівно, відчуватимуть більш серйозну гіперглікемію. У фундаментальній акромегалії рівні HbA1c в осіб з діабетом або порушенням глюкозної обструкції були вищими, ніж у осіб із нормальною концентрацією глюкози.

Крім того, гіперглікемія, спричинена пасиреотидом, може бути спричинена іншими клінічними характеристиками, такими як вік, показники ваги (ІМТ) та родина, яка підтримує діабет. У пацієнтів з хворобою Кушинга, які отримували його, більш встановлений вік і вищий ІМТ вважалися пов’язаними з більш серйозною акцією гіперглікемії.

На рецидив і тяжкість гіперглікемії також може впливати тяжкість і тривалість лікування продуктом. Продукт у вищій частині (900 мг двічі регулярно) був пов’язаний з вищою ставкою пов’язаних з гіперглікемією додаткових впливів на хворобу Кушинга, ніж продукт у нижчому сегменті (600 мг двічі щодня). Таким чином, сертифіковані оцінки показали вищу ставку на діабет у пацієнтів, які отримували пасиреотид.

Важливо мати на увазі, що, незважаючи на те, що його використання пов'язане з прямим рецидивом гіперглікемії, переважна більшість пацієнтів здатні досягти глікемічного контролю за допомогою відповідного з'єднання. Щоб контролювати рівень глюкози, 68% пацієнтів із хворобою Кушинга з гіперглікемією мали вибір між прийомом ліків проти діабету або вживанням меншої кількості продукту.

Для того, щоб просвітити пацієнта щодо рішучості, скринінгу та методів лікування, важливо мати чітке розуміння повторення та серйозності гіперглікемії, спричиненої нею. Можливо, можна обмежити вплив цього неминучого результату та попрацювати над розумінням результатів, визначивши пацієнтів, у яких незаперечно розвинеться діабет, індукований продуктом, пройшовши відповідний скринінг і по-справжньому обстежившись, розпочавши короткі та переконливі втручання, коли це необхідно.

Лікування цукрового діабету, спричиненого пасиреотидом, потребує складної процедури, яка включає гарантію пацієнта, виявлення та механізми втручання. Використовуючи проактивну та індивідуальну стратегію лікування, можна збільшити відновлювальні властивості продукту, мінімізуючи ризик гіперглікемії та її тяжкість.

Вибір пацієнта є важливим першим кроком у боротьбі з ризиком діабету, спричиненого пасиреотидом. Перед початком лікування пацієнти повинні пройти комплексну метаболічну оцінку, включаючи тестування на діабет і порушення толерантності до глюкози. Більш досвідчені пацієнти, мають більший файл маси тіла (ІМТ) або мають діабет, можуть потребувати системи для більш ескалації перевірки та посередництва. Крім того, пацієнти, у сім’ї яких є цукровий діабет або інші фактори, пов’язані з азартними іграми, наприклад діабет, також можуть потребувати цих методів.

Регулярний моніторинг меж глікемії є важливим для пацієнтів, які вважаються придатними кандидатами для лікування продуктом. На початку лікування необхідно оцінити рівень глюкози в плазмі крові пацієнта натщесерце та HbA1c, а частоту моніторингу слід адаптувати до профілю ризику пацієнта. У попередньому дослідженні хвороби Кушинга гіперглікемія, як правило, виникла б протягом перших кількох місяців лікування, що свідчить про важливість короткого та надійного спостереження в цей важливий час.

У випадку, якщо гіперглікемія виникне в той час, коли це необхідно, коротке лікування має утримати стан від прогресування до більш обурливих невідповідностей глюкози. При складанні єдиного плану лікування гіперглікемії, спричиненої прийомом препарату, необхідно враховувати серйозність підвищення рівня глюкози, основний метаболічний статус пацієнта та інші клінічні елементи.

Зміни в харчуванні та більш активна робота можуть бути основним курсом лікування пацієнтів із легкою гіперглікемією. Для подальшого покращення сприйнятливості до інсуліну пацієнти повинні бути проінформовані про важливість дотримання здорової дієти, зосередження уваги на складних цукрах і клітковині, а також регулярної фізичної активності.

У випадку, якщо лише зміни способу життя недостатньо для досягнення контролю глікемії, може знадобитися фармакологічне посередництво. Метформін, сенсибілізатор інсуліну, займає величезну частину часу як препарат першої лінії дляПасіреотид-спровокований діабет, особливо у пацієнтів із меншим рівнем глюкози. Було показано, що у пацієнтів, які приймали препарат, метформін додатково сприяє уважності до інсуліну та знижує рівень HbA1c.

Розробка альтернативних протидіабетичних препаратів може мати вирішальне значення для пацієнтів із більш тяжкою гіперглікемією або тих, у кого недостатня реакція на метформін. Інгібітори дипептидилпептидази-4 (DPP-4), які повністю змінюють здатність до виробництва інкретину, продемонстрували гарантію в регулюванні гіперглікемії, спричиненої пасиреотидом. У невеликому дослідженні за участю пацієнтів із хворобою Кушинга, які отримували пасиреотид, розширення дії інгібітора DPP-4 вілдагліптину призвело до фундаментальних змін у контролі глікемії.

Пацієнтам із тяжкою гіперглікемією або діабетом, який прогресував протягом тривалого періоду часу, час від часу може знадобитися лікування інсуліном для досягнення більш контрольованого рівня глікемічного контролю. При розробці схем введення інсуліну слід враховувати профіль глюкози кожного пацієнта, фактори способу життя та інші клінічні характеристики.

Його призупинення або часткове зменшення може бути фундаментальним для деяких пацієнтів, не враховуючи фармакологічні препарати. Зменшення дози препарату покращило глікемічний контроль у підгрупі учасників дослідження хвороби Кушинга, у яких розвинулася гіперглікемія. Проте необхідно оцінювати кожен окремий випадок, щоб визначити, чи слід його зменшити або припинити через можливість неконтрольованої гіперглікемії.

Регулярна розробка та модифікація процедур комісії має важливе значення для забезпечення оптимального контролю глікемії та обмеження тривалої сплутаності свідомості діабету, спричиненого пасиреотидом. Слід звернути увагу пацієнтів на самоконтроль рівня глюкози в крові, прийом призначених ліків і повідомлення свого лікаря про будь-які нові або погіршення симптомів.

Враховуючи все, спровокований пасиреотидом діабет вимагає проактивної, індивідуальної та різноманітної методології. Це може бути можливим обмежити ймовірність і реальність гіперглікемії, пов'язаної зПасіреотидвикористовувати під час популяризації допоміжних переваг цієї нової основи соматостатину шляхом ретельного відбору пацієнтів, виконання відповідних підходів до спостереження та втручання та участі в послідовних заходах і зміні планів керівників.

1. Колао А., Петерсенн С., Ньюелл-Прайс Дж., Фіндлінг Дж. В., Гу Ф., Мальдонадо М. ... і Боскаро М. (2012). 12-місячне дослідження фази 3 пасиреотиду при хворобі Кушинга. Журнал медицини Нової Англії, 366(10), 914-924.

2. Гаделха, М. Р., Бронштейн, доктор медичних наук, Брю, Т., Кокулеску, М., Флезеріу, М., Гітельман, М., ... та дослідницька група Pasireotide C2305. (2014). Пасиреотид проти тривалого лікування октреотидом або ланреотидом у пацієнтів з неадекватно контрольованою акромегалією (PAOLA): рандомізоване дослідження 3 фази. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Генрі Р. Р., Чіаральді Т. П., Армстронг Д., Берк П., Лігуерос-Сайлан М. та Мудаліар С. (2013). Гіперглікемія, пов'язана з пасиреотидом: результати механічного дослідження на здорових добровольцях. Журнал клінічної ендокринології та метаболізму, 98(8), 3446-3453.

4. Петерсенн, С., Сальгадо, Л.Р., Шопол, Дж., Портокарреро-Ортіс, Л., Арнальді, Г., Лакруа, А., ... та Біллер, Б.М. (2017). Тривале лікування хвороби Кушинга пасиреотидом: 5- рік результатів відкритого розширеного дослідження фази III. Ендокринна, 57(1), 156-165.

5. Сільверстейн, Дж. М. (2016). Гіперглікемія, викликана пасиреотидом у пацієнтів із хворобою Кушинга або акромегалією. Гіпофіз, 19(5), 536-543.

6. Брейтшафт, А., Ху, К., Ермосільо Ресендіс, К., Дарстайн, К., Голор, Г. (2014). Лікування гіперглікемії, пов’язаної з пасиреотидом (SOM230): дослідження на здорових добровольцях. Дослідження діабету та клінічна практика, 103(3), 458-465.

7. Резнік, Ю., Бертерат, Дж., Борсон-Шазо, Ф., Брю, Т., Шансон, П., Кортет-Руделлі, К., ... і Саленаве, С. (2017). Лікування гіперглікемії при хворобі Кушинга: пропозиції фахівців щодо застосування пасиреотиду. Діабет і метаболізм, 43(6), 519-528.

8. Шмід, Г.А., Брюгген, Дж. (2012). Вплив аналогів соматостатину на гомеостаз глюкози у щурів. Журнал ендокринології, 212 (1), 49-60.

9. Нагаї, Т., Імамура, М., Угі, С., Морі, М., Аріга, Х., Тадзіма, Т., ... і Танака, Ю. (2021). Інгібування DPP-4 полегшує гіперглікемію, спричинену лікуванням пасиреотидом: опис випадку акромегалії. Звіти про випадки ендокринології, діабету та метаболізму, 2021 (1), 20-0202.

10. Khoo, B., & Grossman, A. (2019). Пасиреотид у лікуванні хвороби Кушинга. Експертний огляд ендокринології та метаболізму, 14(3), 169-179.