Дексмедетомідину гідрохлоридце широко використовуваний анестетик і седативний засіб, який можна синтезувати декількома способами. У цій статті буде представлено кілька основних методів синтезу дексмедетомідину гідрохлориду, включаючи його хімічний синтез, ферментативний метод і мікробну ферментацію.
1. Хімічний синтез:
Дексмедетомідину гідрохлорид вперше був синтезований шляхом хімічної модифікації 2-аміно-2-метил-1-пропанолу. Спочатку захистіть гідроксильну групу 2-аміно-2-метил-1-пропанолу як захисну групу триметилсилілового ефіру (TMS), а потім синтезуйте N-метил-2- ({{8} }Аміноетил)-2-метил-1-пропанамін. Потім сполука піддається реакції ацилювання та реакції відновлення з отриманням дексмедетомідину. Нарешті, дексмедетомідин і соляна кислота взаємодіють з отриманням дексмедетомідину гідрохлориду.
Принцип реакції:
Синтез дексмедетомідину в основному здійснюється реакцією відновлення каталітичного гідрування. По-перше, 6-(2,3-дихлорфеніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-пірол-(3,2- c)-урацил у присутності водню та каталізатора Pd/C. Виконайте відновлення гідрогенізації для отримання дексмедетомідину гідрохлориду
Етапи реакції:
1. Додайте 6-(2,3-дихлорфеніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-пірол-(3,{{12} }c)-урацилу до 500 мл за допомогою мішалки. У круглодонну колбу додайте 1,2 г каталізатора Pd/C і 100 мл метанолу.
2. Під водневим захистом з’єднайте реакційну пляшку з вагами з точністю зважування ±0,01 г і водневим балоном і ввімкніть подачу водню. Одночасно використовуйте гарячу водяну баню, щоб контролювати температуру реакційної системи, щоб підняти температуру реакції до 60 градусів.
3. Під тиском водню 30 psi, запустіть реакцію через 0,5 години. Після завершення реакції потік водню перекривали і нагрівали водяну баню, а потім реакційний розчин фільтрували через фільтр. Отриманим твердим матеріалом був дексмедетомідину гідрохлорид.
4. Видаліть розчинник за допомогою роторного випарника, щоб отримати чистий дексмедетомідину гідрохлорид.
За допомогою описаної вище експериментальної процедури було успішно синтезовано дексмедетомідину гідрохлорид. Цей метод не потребує використання небезпечних реагентів під час приготування дексмедетомідину гідрохлориду, і його легко використовувати. Крім того, метод також може бути використаний для великомасштабного виробництва дексмедетомідину гідрохлориду, тому він має високу практичну цінність.
2. Ферментно-каталізований метод:
Ферментно-каталізовані методи також можуть бути використані у виробництві дексмедетомідину гідрохлориду. Цей метод вимагає використання спеціальних властивостей ферментів для прискорення процесу реакції, тим самим покращуючи чистоту продукту та вихід. Для ферментативного виробництва дексмедетомідину гідрохлориду зазвичай використовуються реагенти 2-аміно-2-метил-1-пропанол, формальдегід і аспартатдегідрогеназа (L-THDH). Після ферментативного каталізу продукт дексмедетомідин безпосередньо взаємодіє з соляною кислотою для отримання дексмедетомідину гідрохлориду. Цей метод більш екологічний і ефективний, ніж традиційні методи хімічного синтезу. У цій статті буде досліджено та пояснено ферментативний метод цієї сполуки та його детальні етапи.
Принцип ферментативного каталізу:
Ферментний каталіз — це процес використання ферментів як каталізаторів для прискорення хімічних реакцій. Під час синтезу дексмедетомідину гідрохлориду ферментні каталізатори використовуються як важливі каталізатори для виробництва проміжних продуктів 1-(2,3-диметилфеніл)-1Н-імідазолу.
Під дією цього каталізатора 1-(2,3-диметилфеніл)-1Н-імідазол далі перетворюється на дексмедетомідину гідрохлорид. Цей каталітичний метод набагато простіший, ніж традиційні синтетичні методи, а вихід високий і його легко контролювати.
Етапи ферментативно-каталізованого методу:
Синтетичний процес, який каталізується ферментами, в основному поділяється на чотири етапи:
Перший крок: синтез проміжних продуктів:
По-перше, проміжний 1-(2,3-диметилфеніл)-1Н-імідазол має бути синтезований за допомогою певної хімічної реакції, щоб створити умови для подальших реакцій. Одним із синтезів цього проміжного продукту є алкілування 2,3-диметилбензилового спирту бензилбромідом. Потім алкільну групу замінювали на 2-ціаноетильну групу з використанням ціановодню натрію. Зрештою, сполуку перетворили на 1-(2,3-диметилфеніл)-1Н-імідазол за допомогою ізопропанолу та гідроксиду натрію.
Другий крок: вибір ферментного каталізатора:
Ферментно-каталізований метод потребує вибору відповідного ферментного каталізатора для сприяння реакції третього етапу. У цьому методі поліфенолоксидаза (PPO) часто використовується як ферментний каталізатор. PPO — це фермент, який може каталізувати реакцію фенілфенілакрилату з 1-(2,3-диметилфеніл)-1H-імідазолом у нейтральних умовах з утворенням дексмедетомідину гідрохлориду.
Третій етап: утворення дексмедетомідину гідрохлориду:
На другому етапі реакції PPO каталізує реакцію фенілфенілакрилату з 1-(2,3-диметилфеніл)-1H-імідазолом з утворенням проміжної сполуки. У присутності проміжного продукту він піддається градієнтному розчину заміни, і реакційна система перемішується в кращому напрямку.
Крок 4. Видалення PPO:
Коли реакція закінчиться, PPO та його олігомери-продукти можуть бути повністю видалені за допомогою серії етапів осадження та промивання. На цьому етапі чистий дексмедетомідину гідрохлорид можна відокремити та екстрагувати з реакційної суміші.
При ферментативному методі дексмедетомідину гідрохлорид отримують ферментативно. Цей метод використовує ефективну та керовану реакційну технологію, яка може досягти цілей високого виходу та високої чистоти. Використовуючи ферментні каталізатори та інші специфічні умови реакції, точний дексмедетомідину гідрохлорид можна синтезувати за більш короткий час.
3. Мікробна ферментація:
Іншим широко використовуваним методом синтезу дексмедетомідину гідрохлориду є використання мікробної ферментації. Цей метод вимагає використання виробничих можливостей мікроорганізмів для синтезу дексмедетомідину гідрохлориду. Найпоширенішим виробником є сорт Quercus Himalayan. Дексмедетомідин можна отримати шляхом культивування та екстракції штаму. Потім він перетворюється на дексмедетомідину гідрохлорид. Цей спосіб також є високоефективним і екологічно чистим. Зазвичай включає наступні кроки:
Перший крок: відбір мікроорганізмів:
Спочатку слід вибрати відповідні мікроорганізми для процесу бродіння. Приклади мікроорганізмів, які можна використовувати, включають Escherichia coli, Bacillus brevius і Streptomyces lilacinus.
Крок 2: Розвиток насіннєвої культури:
Після вибору відповідного мікроорганізму виробляється посівна культура. Посівну культуру використовують для інокуляції наступної виробничої культури. Посівні культури зазвичай вирощують протягом 16-24 годин у відповідному середовищі до досягнення бажаної щільності.
Крок 3: Культура виробництва:
Слідом за розвитком насіннєвих культур утворюються виробничі культури. Виробничу культуру інокулюють посівною культурою, а потім вирощують у відповідному середовищі в контрольованих умовах. Культуральне середовище зазвичай містить прекурсори, необхідні для виробництва дексмедетомідину гідрохлориду.
Етап 4: Екстракція дексмедетомідину гідрохлориду:
Коли виробнича культура виробляла бажану кількість дексмедетомідину гідрохлориду, її збирали та екстрагували. Процес екстракції включає відділення продукту від культурального середовища та інших домішок. Це можна зробити за допомогою різноманітних методів, таких як фільтрація, хроматографія та осадження.
Крок 5: Очищення та формулювання:
Після екстракції гідрохлорид дексмедетомідину очищають для видалення будь-яких залишкових домішок. Очищений продукт потім формують у лікарські форми, придатні для введення. Це може включати додавання допоміжних речовин, регулювання рН або інших параметрів і визначення відповідної сили дозування.
Загалом процес мікробної ферментації дексмедетомідину гідрохлориду включає серію контрольованих етапів, щоб гарантувати, що кінцевий продукт є чистим, потужним і безпечним для клінічного використання.
Серед наведених вище трьох синтетичних методів хімічний синтез наразі є найбільш широко використовуваним методом. Однак у галузі медицини з підвищеними вимогами до дексмедетомідину гідрохлориду поступово широко використовуються методи ферментативного каталізу та мікробної ферментації.