Примідон(посилання:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) — протиепілептичний засіб, що містить у своїй структурі ізопренове кільце та дві карбоксильні функціональні групи. Синтетичний метод Примідону буде представлено нижче.
1. Етилацетоацетатно-карбамідний метод
Це найперший метод синтезу примідону. Метод полягає у взаємодії етилацетоацетату та сечовини для отримання примідону, а етапи такі:
(1) Нагрійте етилацетоацетат і сечовину в абсолютному етанолі та розчиніть при перемішуванні.
(2) В умовах нагрівання додайте 0.5 моля ацетату свинцю та нітрату калію відповідно та проведіть реакцію протягом 24 годин.
(3) Підкислення, дистиляція, екстракція, охолодження та відділення кристалів примідону.
Цей метод має певні переваги: сировину легко отримати, операція проста, але час реакції тривалий і вихід невисокий.
2. -карболіноновий метод
Цей метод є одним із найважливіших синтетичних методів примідону, і кроки такі:
2.1. Синтез -карболінону
Перш за все, необхідно синтезувати -карболінон, а шлях його синтезу наступний:
(1) Отримайте оксан-2,5-діон (1,3-циклогександион) за допомогою реакції конденсації бензальдегіду та ацетону.
(2) Взаємодія циклогександиону з оцтовим ангідридом і сірчаною кислотою з утворенням 4-оксо-4-бензоїлциклогексан-1,3-діону (молекулярна формула C13H12O4), також відомого як {{8} }(бензоїл) -4-оксо-1, 3-циклогександион або бутиролактон.
(3) Реакція конденсації бутиролактону за Кневенагелем під час каталізу карбонату калію, реакція з ацетофеноном з утворенням -бензиліденмасляномолочної кислоти та відновлення гідрогенізації з отриманням -бензиліден- -масляномолочної кислоти.
(4) Згідно з реакцією конденсації Клайзена, -бензиліден- -масляномолочна кислота та октилацетат реагували шляхом нагрівання з отриманням етил-(2-октилацетат)карбазол-5-карбоксилату (4,{ {7}} етилдифеніл-2,3-карбазолдіон-5-карбоксилат).
(5) Нарешті, етил-(2-октилацетат)карбазол-5-карбоксилат гідролізували за допомогою основного каталізу з отриманням -карболінону. Цей етап є ключовим етапом у синтезі примідону в цьому методі.
2.2. Синтез примідону
Синтез примідону можна здійснити за допомогою наступних етапів:
(1) Проміжний продукт отримують реакцією конденсації -карболінону та цименофенону.
(2) Каталізується пентахлоридом фосфору для взаємодії проміжної сполуки з 1,3-діоксан-2,5-діоном з отриманням нової проміжної сполуки.
(3) Нарешті, каталізатор використовується для каталізації другої конденсації для отримання примідону.
У наведених вище етапах першим кроком є конденсація -карболінону та цименофенону для отримання проміжної сполуки. Карбонат натрію необхідно використовувати як каталізатор у цій реакції, і реакцію проводять у метанолі. У цій реакції карбонільні групи -карболінону та куменону реагують з карбонатом натрію з утворенням спирту. Цей спирт містить два злитих кільця, які є двома -карболіноновими кільцями, що містяться в молекулі примідону. Спирт може продовжувати брати участь у наступній реакції як новий реагент.
Другий етап каталізується пентахлоридом фосфору, в результаті чого утворюється новий проміжний продукт. У молекулярній структурі цього проміжного продукту атом кисню розділений між кільцем -карболінону та групою куменону, утворюючи кільце. Це кільце є попередником реакції на етапі 3.
Третій етап - синтез примідону. На цій стадії гідроксид натрію або гідроксид калію використовується для каталізації другої реакції конденсації з утворенням примідону з вищевказаного проміжного продукту. Під час цього процесу проміжний продукт піддається внутрішньоциклічній реакції конденсації, таким чином завершуючи синтез примідону.
Загалом, метод синтезу -карболінону є поширеним методом синтезу примідону, який успішно використовує різні реакції, такі як конденсація Клайзена, реакція Кневенагеля та внутрішньоциклічна конденсація для реалізації синтезу примідону.
3. Метод метилового ефіру 2-метил-2-бутенової кислоти
Цей метод базується на 2-метил-2-метиловому ефірі бутенової кислоти, одержує примідон за допомогою реакції, а етапи такі:
(1) Нагрійте 2-метил-2-метиловий ефір бутенової кислоти та сечовину в абсолютному етанолі для отримання проміжного продукту примідону.
(2) Додайте гідроксид натрію до отриманого проміжного продукту та виконайте гідроліз для отримання примідону.
3.1. Синтетичний шлях 2-метил-2-метилового ефіру бутенової кислоти такий:
(1) Реакція ізопрену та мурашиної кислоти з отриманням 3-метилфуран-2-карбонової кислоти.
(2) Реакція ізопентен 3-форміату та триметилоксиду алюмінію при високій температурі з утворенням функціонального гідроксипіридину (4-гідрокси-2-метилпіридину).
(3) У присутності гідроксиду натрію додайте диметилфосфіт (діетилфосфіт), щоб прореагувати з функціональним гідроксипіридином під час каталізу поліаміду з утворенням 2-метил-2-метилового ефіру бутенової кислоти (етил {{3} } метил-2-бутеноат).
На наведених вище стадіях першим етапом є спочатку реакція ізопрену з мурашиною кислотою для отримання 3-ізопентенформіату, а потім двома етапами відновлення та кислотного каталізу, щоб остаточно отримати функціональну сполуку піридину. Серед них стадія відновлення перетворює введену карбоксильну групу в спиртову групу; стадія кислотного каталізу може змусити гідроксильну групу в кільці дегідратувати та видалити з утворенням піридинової сполуки. Третій етап є ключовим етапом реакції 2-метил-2-метилового ефіру бутенової кислоти.
3. 2. Процес синтезу примідону полягає в наступному:
(1) Метил 2-метил-2-бутеноат і бензальдегід піддаються реакції конденсації Клайзена з утворенням -бензиліден- -бутиролактату.
(2) У присутності гідроксиду натрію -бензиліден- -бутиролактат вступає в реакцію лактонізації з утворенням 4-бензоилокси-4-бензиліденциклогександиону.
(3) Взаємодія 4-бензоїлокси-4-бензиліденциклогександиону та ізоментиліденпіперидину в присутності пентафториду фосфору з утворенням примідону.
На вищевказаних стадіях першим кроком є генерація -бензиліден- -бутиролактату за допомогою реакції конденсації Клайзена метилового ефіру 2-метил-2-бутенової кислоти та бензальдегіду. Цю реакцію необхідно проводити в присутності гідроксиду натрію, і продукт реакції може бути додатково лактонізований.
На другому етапі -бензиліден- -бутиролактат вступає в реакцію лактонізації з утворенням 4-бензоилокси-4-бензиліденциклогександиону. Ця реакція досягається шляхом усунення молекули спирту, а ще одним ефектом гідроксиду натрію є декарбоксилювання частини масляної молочної кислоти в -бензиліден- -бутиролактаті. Кінцевим продуктом є 4-бензоилокси-4-бензиліденциклогександион. Його структура містить попередники двох -карболінонових кілець.
На кроці 3 ключові вихідні матеріали для примідону: 4-бензоилокси-4-бензиліденциклогександион та ізоментиліденпіперидин вступають у реакцію за допомогою каталізу пентафториду фосфору з утворенням примідону. У цьому реакційному процесі ізоментиліденпіперидин відіграє важливу роль у сприянні внутрішньоциклічній реакції конденсації між двома реагентами. На цьому етапі синтезується примідон.
Загалом, метод синтезу 2-метил-2-метилового ефіру бутенової кислоти є одним із важливих методів синтезу Примідону. Метод реалізує синтез примідону за допомогою різних реакцій, таких як конденсація Клайзена, реакція лактонізації та каталіз пентафторидом фосфору. Сировину, необхідну для цього методу, легко отримати та легко використовувати, і це один із важливих методів для великомасштабного промислового виробництва примідону.
4. Кислотно-каталізований метод:
Метод полягає у проведенні кислотного каталізу в -карболіноні та оцтовій кислоті для отримання примідону. Дійте наступним чином:
(1) Додайте -карболінон в оцтову кислоту, додайте кислий каталізатор і перемішуйте до повного розчинення.
(2) Додайте карбонат натрію до реакційної системи та продовжуйте перемішувати.
(3) Реакційну систему відокремлювали, тверду речовину відфільтровували, а кристали примідону екстрагували ефіром.
Цей метод простий в експлуатації і не потребує використання гідролізу гідроксиду натрію, але вихід низький і він не підходить для великомасштабного виробництва.
Конкретні етапи кислотно-каталізованого методу примідону такі:
Перший крок: приготування метил 2-феніл-2-бутеноату.
Синтетичний шлях 2-феніл-2-метилового ефіру бутенової кислоти такий:
(1) Транспентадієнова кислота та вінілметиловий ефір піддаються реакції конденсації Клайзена з утворенням 2-метил-2-метилового ефіру бутенової кислоти.
(2) У присутності гідроксиду натрію 2-метил-2-метиловий ефір бутенової кислоти та бензальдегід вступають у реакцію конденсації Клайзена з утворенням 2-феніл-2-метилового ефіру бутенової кислоти.
Реакція конденсації Клайзена — це клас реакцій, які з’єднують дві молекули, що містять активні метиленові групи, шляхом утворення вуглець-вуглецевих зв’язків. Ця реакція є одним із ключових етапів у синтезі примідону.
Другий етап: синтез примідону.
Синтез примідону вимагає двох кислотно-каталізованих реакцій. Конкретні кроки такі:
(1) По-перше, у середовищі, що містить каталізатор (наприклад, тетрагідрофуран або етанол), 2-феніл-2-метиловий ефір бутенової кислоти та бензальдегід піддаються кислотно-каталізованій реакції з утворенням {{4} }(4-бензоилоксибензил)-2-метиловий ефір бутенової кислоти. Ця реакція призводить до кислотно-каталізованої конденсації карбонільної групи бензальдегіду з гідроксильною групою метил 2-феніл-2-бутеноату з утворенням частини 4-бензоїлоксибензилового спирту.
(2) У присутності того самого каталізатора проведіть кислотно-каталізовану реакцію між продуктом реакції попереднього етапу та диметилформамідом, щоб отримати примідон. Ця реакція призведе до того, що частина 4-бензоїлоксибензилового спирту в продукті реакції попереднього етапу об’єднається з диформамідом, утворюючи структуру з двох -карболінонових кілець.
Механізм реакції примідонового кислотно-каталізованого методу такий:
Спочатку 2-феніл-2-метиловий ефір бутенової кислоти та бензальдегід піддаються кислотно-каталізованій реакції конденсації Клайзена з утворенням 2-(4-бензоилоксибензил)-2-метилової групи бутенової кислоти складний ефір. Під час реакції карбонільна частина бензальдегіду та гідроксильна частина 2-феніл-2-метилового ефіру бутенової кислоти утворюють аддукт у п’ятичленному кільці та водночас генерують 1,{{10 }}продукт дегідратації, тобто кетол.
Згодом 2-(4-бензоилоксибензил)-2-метиловий ефір бутенової кислоти та диформамід вступають у реакцію під кислотним каталізом з утворенням примідону. Конкретні етапи реакції такі:
(1) Атом водню кетонового спирту утворює водневий зв’язок з OH^- у каталізаторі (такому як тетрагідрофуран або етанол), так що карбоніль та інші частини переносяться назовні, що робить його хорошою відхідною групою.
(2) На цій основі кетоновий спирт конденсується з утворенням двочленного кільця, а потім відбувається реакція нуклеофільного приєднання з утворенням попередника примідону 3-(4-бензоилоксибензил){{4} }гідрокси-2,5 - диметил- -карболінон.
(3) На останньому етапі реакція дегідратації кільця знову відбувається в молекулі-попереднику примідону, щоб утворити кінцевий продукт примідон.
Загалом, у кислотно-каталізованому синтезі примідону дві конденсації Клайзена виконуються послідовно, таким чином поєднуючи бензальдегід і метил 2-феніл-2-бутеноат з утворенням молекулярного попередника примідону. Цей процес потребує кислотного каталізу для сприяння реакції. За допомогою цього методу примідон можна отримати ефективно та просто, і це широко використовуваний синтетичний метод.
Коротше кажучи, основними методами синтезу примідону є -карболіноновий метод, метод 2-метил-2-метилового ефіру бутенової кислоти, кислотно-каталізований метод тощо, серед яких метод -карболінону є найважливішим і поширеним використовується. З розвитком технології дослідники постійно вивчають і вдосконалюють метод синтезу примідону, щоб збільшити врожайність, зменшити вартість і забезпечити кращі варіанти ліків для клінічного лікування.