тіанептинце антидепресант, який випускається у вигляді білого або схожого на білий порошку з гірким смаком. Він добре розчиняється, розчинність у воді становить 7,91 г/л, але він нерозчинний у деяких органічних розчинниках, таких як ацетон, хлороформ і диметилсульфоксид. Відносно стабільний у сухих і затінених умовах, але сприйнятливий до окислення та гідролізу на сонячному світлі та вологих умовах. Його слід зберігати в герметичному, темному та сухому середовищі. Це антидепресант з хорошими фізичними властивостями. Тому вивчення синтезу та застосування речовини має велике значення.
Тіанептин (буспіранова кислота) — це антидепресант, який зменшує симптоми депресії шляхом модуляції нейромедіаторів і нейрореактивності. Його можна приготувати кількома різними синтетичними шляхами, які ми детально описуємо нижче.
1. Метод синтезу in situ:
Метод був спочатку розроблений у 1980 році французьким хіміком Антуаном Нонклерком. У цьому методі розчини бензойної кислоти (легкодоступна сполука) і тіофенкарбальдегіду змішують і нагрівають у присутності основи з утворенням буспіронової кислоти. Цю реакцію отримують реакцією приєднання нуклеїнової кислоти (додавання кон’югату) і реакцією лактонізації карбонілу тіофенформальдегіду.
Тіанептин - препарат, який використовується для лікування депресії. Його метод синтезу in situ включає наступні три етапи:
1.1. Фталева кислота реагує з ацеталем ізопропанолу з утворенням диізопропіло-ізопропоксибензоату (DPA).
Рівняння реакції: фталева кислота плюс 2-ізопропанол → диізопропіло-ізопропоксибензоат плюс H2O*
Спочатку додайте в реактор фталеву кислоту та ізопропанол, ретельно перемішайте, перемішуючи та нагріваючи. Потім додайте ацетальний каталізатор і стабілізатор, потім підвищте температуру реакції до 120 градусів і проведіть реакцію протягом 4-6 годин. Нарешті продукт реакції охолоджували і фільтрували.
1.2. DPA реагує з етиленоксидом, утворюючи 4,5,6,7-тетрагідробензо[4,5]діоксолініл-3,5-диізопропоксибензойну кислоту (THB).
Рівняння реакції: диізопропіло-ізопропоксибензоат плюс етиленоксид → 4,5,6,7-тетрагідробензо[4,5]діоксоліл-3,5-діізопропоксифенілбензойна кислота плюс 2-ізопропанол
Спочатку додайте DPA та етиленоксид у реакційний котел, нагрійте його приблизно до 80 градусів і продовжуйте реакцію протягом 5-6 годин. Продукти будуть формуватися поступово. Після завершення реакції продукт спочатку екстрагують ізопропанолом, а потім екстракт піддають пошаровій екстракції певною часткою води для отримання продукту THB.
1.3. У присутності циклопропанону та 6-амінокапронової кислоти THB зазнає ацилювання, карбонільного відновлення та декарбоксилювання з утворенням тіанептину.
Рівняння реакції: 4,5,6,7-тетрагідробензо[4,5]діоксолініл-3,5-диізопропоксибензойна кислота плюс циклопропанон плюс 6-амінокапронова кислота плюс H2SO4 → тіанептин плюс CO2 плюс H3PO4 плюс H2O
Спочатку помістіть весь THB, циклопропанон і 6-амінокапронову кислоту в реакційний котел і додайте H2SO4 як каталізатор. Температуру реакції підвищували до 80-85°C, і час реакції продовжувався протягом 6-8 годин до повного завершення реакції. Потім продукт реакції охолоджують, нейтралізують, фільтрують, промивають і сушать, щоб остаточно отримати продукт тіанептину високої чистоти.
Підводячи підсумок, метод синтезу тіанептину in situ включає кілька етапів, таких як ацетальна реакція, реакція етиленоксиду та ацилювання, відновлення карбоніла та реакція декарбоксилювання. У фактичному процесі приготування необхідно забезпечити контроль умов реакції, використання каталізаторів і очищення продуктів, щоб отримати високоякісні тіанептинові продукти.
2. Метод синтезу Джакоміні:
Принцип цього синтезу полягає у взаємодії 5-хлортіофен-2-формілхлориду з бромоацетатом з утворенням 5-хлоро-2-(2-брометокси)тіофену. 5-Хлоро-2-(2-бромоетокси)тіофен потім реагує з бензоатом для отримання етил-5-хлоро-2-(2-метоксифеніл)-бутанспіронату. Ця сполука гідролізується з утворенням тіанептину.
Синтетичний метод Джакоміні - це свого роду синтетичний шлях, який зазвичай використовується для тіанептину, і принцип його хімічної реакції полягає в наступному:
1. У присутності сульфатної кислоти 2,5-диметиланілін реагує з перкарбонатом калію з утворенням диметиларилкетону.
2. Реакція конденсації Кневенагеля диметиларилкетону та тіадіазолу під дією сульфатної кислоти дає 7-(2,5-диметилфеніл)-3-тіадіазоліл-2-бутенову кислоту.
3. 7-(2,5-диметилфеніл)-3-тіадіазоліл-2-бутенова кислота піддається відновленню гідруванням у присутності борогідриду натрію з утворенням тіанептину.
Синтетичні кроки:
(1) Синтез диметиларилкетону:
(1.1) Помістіть 2,5-диметиланілін і перкарбонат калію в реакційну колбу, додайте невелику кількість сульфатної кислоти та перемішайте.
(1.2) Додайте велику кількість сульфатної кислоти та проведіть реакцію протягом 2 годин під контролем температури. Температуру реакції слід підтримувати на рівні від 0 градусів до 5 градусів. Після реакції шляхом фільтрації випав трав'янисто-зелений осад.
(1.3) Осад додають у хлороформ і перекристалізовують з етанолом, отримуючи білі голчасті кристали. Після фільтрації та сушіння одержали продукт диметиларилкетон.
(2) Синтез 7-(2,5-диметилфеніл)-3-тіадіазоліл-2-бутенової кислоти:
(2.1) Додайте диметиларилкетон і тіадіазол у циклогексан і перемішайте.
(2.2) Додайте велику кількість сірчаної кислоти та проведіть реакцію при 40 градусах протягом 30 хвилин. Після охолодження реакції до кімнатної температури окремо додавали бромування та знову реагували при 40 градусах протягом 1 години. Після завершення реакції утворився червоний шар карбонату натрію.
(2.3) Червоний шар карбонату натрію відфільтрували для отримання продукту 7-(2,5-диметилфеніл)-3-тіадіазоліл-2-бутенової кислоти.
(3) Синтез тіанептину:
(3.1) Додайте 7-(2,5-диметилфеніл)-3-тіадіазоліл-2-бутенову кислоту та борогідрид натрію в етанол і перемішайте, щоб перемішати.
(3.2) При кімнатній температурі дихлорметан повільно додавали по краплях до реакційного розчину при постійному перемішуванні та реагували протягом 2 годин. Нагрівання слід продовжувати під час процесу, щоб забезпечити перебіг реакції.
(3.3) Після завершення реакції по краплях додають розведену соляну кислоту до рН 2. Органічний шар екстрагують н-гексаном і процес екстрагування повторюють кілька разів для видалення домішок. Потім розчинник видаляють фільтруванням для отримання продукту тіанептину.
3. Маршрут Лундбек:
Вихідним матеріалом шляху Лундбека є 2-(4-фторфеніл)пропанова кислота, яка синтезується шляхом ацилювання та реакцій перегрупування до 5-метил-2-(4- фторфеніл)-4-феніл-етил 4,5-дигідротіофен-3-карбоксилат. Далі цей етилкарбоксилат гідрогенізують, утворюючи етил 5-метил-2-(4-фторфеніл)-4-феніл-4,5-дигідротіофен{{16 }}гідроксиацетат. Цей етилгліколят піддається циклізації в лужних умовах для отримання тіанептину.
4. Олександр Макклей Вільямс:
Цей метод заснований на реакціях карбонілювання. Спочатку 1,4-бутандіолдипропіонат і 3-аміно-5-бромтіофен вступають у реакцію конденсації в присутності ДМФА. Потім отриману після зняття захисту сполуку ацилюють бензойною кислотою в присутності карбонату калію. Нарешті, цей продукт піддається гідролізу та лактонізації в лужних умовах з утворенням тіанептину.
5. Рао С. Метод синтезу Рапака:
У цьому методі 5-бромо-2-оранжевий тіофен реагує з сульфонілхлоридом з утворенням 5-бромо-2-сульфонілхлортіофену. Потім ця сполука реагує з бензойною кислотою в ДМФ з утворенням 5-бензоїлокси-2-сульфонілхлортіофену. Потім він реагує з етилендіаміном при високій температурі з утворенням натрієвої солі тіанептину.
підсумувати:
Тіанептин є потужним антидепресантом, який широко використовується в усьому світі. П’ять методів синтезу, представлених вище, мають різні джерела проміжних продуктів і умови реакції, кожен зі своїми перевагами та недоліками. Серед них метод синтезу на місці має прості реакції та легку для отримання сировину; проміжна якість маршруту Лундбек відносно висока, урожай низький, утворюється велика кількість відходів; основна складність шляху синтезу Олександра МакКлея Вільямса полягає в кількастадійності реакції; метод синтезу Rao S. Rapaka. Якість проміжних продуктів вища і вимагає ретельної підготовки, тоді як метод Giaco Mni є більш складним, але може отримати вищі врожаї.