Скополаміну бутилбромід(посилання:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-butylbromide-cas-149-64-4.html) є препаратом, який широко використовується для лікування шлунково-кишкових симптомів, і його хімічна структура подібна до скополаміну гідроброміду. Для фармацевтичних виробників пошук ефективного та можливого методу синтезу може не тільки значно знизити виробничі витрати, але й забезпечити якість продукту та вихід.
Традиційний метод хімічного синтезу:
1.1 Синтетичний шлях перший:
Синтетичний шлях походить зі звіту про дослідження ("Синтез похідних бускопану"), основні кроки такі:
Стадія 1: Реакція 2-бромізопропілацетофенону з N-метил-2-піридинкарбоксамідом:
Змішайте 2-бромізопропілацетофенон з N-метил-2-піридинкарбоксамідом і проведіть реакцію при 85 градусах протягом кількох годин у присутності хлориду цезію, щоб отримати продукт.
Стадія 2: Реакція 2-бромізопропіл-N-метил-2-піридинкарбоксаміду з пропіленоксидом:
Вищевказаний продукт змішують з пропіленоксидом і перемішують при кімнатній температурі в присутності гідроксиду натрію протягом декількох годин для отримання бутилброміду скополаміну.
Перевага цього синтетичного шляху полягає в тому, що умови реакції м’які, і немає необхідності використовувати занадто багато токсичних і шкідливих розчинників і реагентів. Однак етапи розділення та очищення цього методу є відносно громіздкими, а вихід не є ідеальним.
1.2 Синтетичний шлях другий:
Синтетичний шлях виведено з патентного документа (патент США 4418109 A), а основні етапи такі:
Стадія 1: Реакція цис-4-гідрокси-3-метоксифенілоцтової кислоти з 2,3-дибромпропіонілбромідом:
цис-4-гідрокси-3-метоксифенілоцтову кислоту змішували з 2,3-дибромпропіонілбромідом і реагували протягом кількох годин при кімнатній температурі в присутності етанолу з утворенням 2-({{5 }}гідрокси-3-метоксифенілоцтової кислоти)-2,3-дибромпропіловий ефір.
Етап 2: Перекристалізація 2-(4-гідрокси-3-метоксифенілоцтової кислоти)-2,3-дибромпропілового ефіру:
Вищезазначений продукт перекристалізували для отримання продукту з більш високою чистотою.
Стадія 3: Реакція 2-(4-гідрокси-3-метоксифенілоцтової кислоти) пропіонамідину з метабромною кислотою:
Змішайте 2-(4-гідрокси-3-метоксифенілоцтову кислоту)пропіонамідин з метабромідом і проведіть реакцію при кімнатній температурі протягом кількох годин у присутності етанолу, щоб отримати бутилбромід скополаміну.
Перевага цього синтетичного шляху полягає в тому, що етапи розділення та очищення оптимізовані, продукт має високу чистоту, а вихід є відносно ідеальним. Однак умови реакції є відносно жорсткими і вимагають певної хімічної лабораторної бази.
Метод ферментативного синтезу:
2.1 Синтетичний шлях третій:
Синтетичний шлях випливає зі звіту про дослідження, опублікованого в Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic ("Ферментативний синтез скополамінбутилброміду за допомогою термофільної естерази"), основні кроки такі:
Стадія 1: Синтез 2-(4-гідрокси-3-метоксифенілоцтової кислоти) пропіонілхлориду:
Змішайте 2-(4-гідрокси-3-метоксифенілоцтову кислоту) з пропіонілхлоридом і проведіть реакцію при кімнатній температурі протягом кількох годин у присутності каталізатора, щоб отримати 2-({{4} }гідрокси-3-метоксифенілоцтова кислота) пропіонілхлорид хлорангідрид.
Стадія 2: Реакція 2-(4-гідрокси-3-метоксифенілоцтової кислоти) пропіонілхлориду з н-бутиламоній бромідом.
Вищевказаний продукт змішують з n-бутиламоній бромідом, і в присутності фосфатного буфера, за відповідних умов температури та рН, фермент Thermomyces lanuginosus ліпаза (TLL) з високою термічною стабільністю використовується для каталізації реакції для отримання скополаміну бутилброміду.
У порівнянні з першими двома методами хімічного синтезу, цей шлях синтезу має більш м’які умови реакції та кращу селективність і вихід. Однак цей метод має високі вимоги до каталізаторів і ферментів, а також вимагає певної оптимізації процесу.
Порівняння та підсумок методу синтезу:
Судячи з кількох методів синтезу бутилброміду скополаміну, представлених вище, традиційні методи хімічного синтезу та методи ферментативного синтезу мають свої переваги та недоліки. Традиційний метод хімічного синтезу простий і легкий, але умови реакції відносно суворі, а етапи розділення та очищення громіздкі. Метод ферментативного синтезу має м’які умови реакції, високу селективність і вихід, але вимагає високої активності ферменту та чистоти каталізатора, а також необхідна подальша оптимізація процесу.
На завершення, метод синтезу скополаміну бутилброміду все ще стикається з деякими проблемами та труднощами. Проте, з розвитком біотехнології та технології хімічного синтезу, вважається, що більш ефективні, екологічно чисті та здійсненні методи синтезу будуть виявлені та просуваються, що забезпечить кращі можливості для великомасштабного промислового виробництва скополаміну бутилброміду.
Скополаміну бутилбромід є складною органічною сполукою з молекулярною формулою C21H30BrNO4. Він належить до диметилоксимускаринового класу лікарських засобів, подібних до атропіну, але порівняно з атропіном його бромід-іон заміщує гідроксильну групу.
1. Молекулярна структура:
Молекулярна структура бутилброміду скополаміну містить структуру моноефіру карбонової кислоти (COOCH2CH2CH2CH3) і бензилоксикарбонільну структуру (C6H5CH2OCO), що містить атом брому. Серед них бензильна група та метильна група з’єднані на карбонільній групі з утворенням шестичленного кільця, а шестичленне кільце з’єднане з іншим п’ятичленним кільцем. У п'ятичленному кільці є малеїльна група з трьома атомами водню, однією аміногрупою та одним атомом кисню. У структурі іміну атоми в чотирьох різних положеннях п’ятичленного кільця з’єднані з різними групами, як показано на малюнку:
Така молекулярна структура дозволяє скополаміну бутилброміду мати антихолінергічний ефект, подібний до ефекту атропіну, і в той же час заміщення атомів брому зменшує центральні ефекти препаратів атропіну. Крім того, структура п'ятичленної кільцевої частини також надає скополаміну бутилброміду певну стабільність.
2. Антихолінергічні фармакологічні ефекти:
Скополаміну бутилбромід є антихолінергічним препаратом, і його ефект полягає в основному в послабленні ефекту ацетилхоліну шляхом конкурентної антагонізації дії ацетилхоліну на M1-M5 рецептори. У шлунково-кишковому тракті скополаміну бутилбромід може розслабити гладку мускулатуру, зменшити секрецію води та мати терапевтичний вплив на розлад травлення, дискомфорт у животі та інші захворювання. У руховій системі скополаміну бутилбромід може полегшити м’язовий спазм і має певний вплив на полегшення захворювань рухової системи, таких як спастична кривошия. Крім того, у дихальній системі скополаміну бутилбромід також можна використовувати як бронхолітичний засіб.
3. Фармакокінетика:
Скополаміну бутилбромід може потрапляти в організм через кишково-шлунковий тракт і гематоенцефалічний бар’єр після перорального введення або ін’єкції. У шлунково-кишковому тракті він всмоктується відносно швидко, досягаючи максимального рівня в крові приблизно через 1-2 годин і досягаючи максимального рівня в крові через 0.5-1 годин після ін’єкції. Пероральний скополаміну бутилбромід метаболізується в основному в печінці, де він ацилюється або гідроксилюється з утворенням відповідних метаболітів, які потім виводяться з організму нирками або жовчю. Ін'єкційний Скополаміну бутилбромід легше метаболізується та виводиться нирками. Загалом метаболізм і виведення скополаміну бутилброміду в організмі є відносно швидкими, а період його напіввиведення становить 2-4 годин.
Таким чином, скополаміну бутилбромід є органічною сполукою зі складною структурою та сильною біологічною активністю, яка має різні антихолінергічні ефекти. Його молекулярна структура містить бензилоксикарбонільну структуру та структуру моноефіру карбонової кислоти, що є важливою основою його антихолінергічних фармакологічних властивостей. З точки зору фармакокінетики, скополаміну бутилбромід має хорошу біодоступність і метаболічні ефекти, і широко використовується в клінічній практиці.