Камптотецин, який називають CPT, є природним продуктом, і його хімічна структура містить кисневмісне ароматичне кільце та гідрофільне моноциклічне тетраазинбензофуранове кільце. CPT є сполукою з важливою біологічною активністю. Було встановлено, що він має значну протиракову активність і є дуже важливим протипухлинним препаратом. Проте природних джерел CPT дуже мало, і питання про те, чи можна отримати CPT за допомогою хімічного синтезу без обмеження природних джерел, завжди хвилювало дослідників. У даній роботі систематизовано всі методи синтезу КПТ на даний момент.
1. Синтез природного джерела:
CPT вперше було виділено з промислової південної папороті Camptotheca acuminata. Вміст CPT у цій рослині дуже низький, тому природні джерела надзвичайно обмежені. Крім того, інші рослини та мікроби також знайшли CPT-вмісні організми, але в більш рідкісних і менших кількостях.
2. Окремо синтезуємо CPT:
Через дуже обмежені запаси CPT з природних джерел дослідники досліджували різні методи штучного приготування CPT.
(1) Синтез Гілберта
У 1966 році Гілберт вперше повідомив про метод синтезу CPT шляхом взаємодії п-метоксифенетиламіну з -кетокислотою або її складним ефіром через реакцію замикання циклу. У цій реакції утворюється проміжна сполука під назвою 2-(2-метоксиетокси)етилизоксазол (EAO), яка може бути конденсована з утворенням CPT.
(2) Синтез Фукуями
У 1996 році Фукуяма запропонував новий синтетичний метод отримання CPT з використанням сильного електрофільного фторид-іонного реагенту та похідного діантрону як реагентів. На ранній стадії реакції первинна захисна амінна група видаляється шляхом розкладання з утворенням енолу кінцевого ненасиченого зв’язку, таким чином індукуючи CPT для отримання синтезу поліциклічної системи.
(3) Синтез Манніха
У 2002 році Кюне та Гофхайнц^ синтезували CPT за допомогою реакції Манніха, яка використовує катехол і діарилкетон і формальдегід як реагенти, а кислоту як каталізатор.
(4) Синтез Моура-Леттса
У 2015 році Moura-Letts підготував CPT за реакцією Манніха та Дільса-Альдера з використанням гідрохлориду піперидину ацетату та інших реагентів.
3. Напівсинтетичний CPT:
Напівсинтетичний CPT використовує похідні CPT як вихідні матеріали та піддається різним хімічним перетворенням для отримання потенційно активних похідних CPT. Напівсинтетичний CPT має безліч варіантів і є широко використовуваним методом в органічному синтезі.
(1) Топотекан та Іринотекан
З напівсинтетичних КПТ найбільш відомі Топотекан та Іринотекан. Ці дві сполуки будуть додатково протиставлені для отримання похідної SN-38, яка має потенційну активність у лікуванні раку. Ці сполуки створюють різні молекулярні структури через різні заміщення в 2'-гідроксіетилових і 10-ацильних групах. У медичному лікуванні топотекан та іринотекан виявилися ефективними препаратами для лікування раку яєчників та колоректального раку.
(2) 4 -гідрокси CPT
4 -Hydroxy CPT – це CPT, синтезований напівсинтетичним методом. Перша модифікація CPT полягає в додаванні гідроксильної групи до 4-положення. Ця сполука має меншу токсичність, з нею легше працювати та легше кристалізуватися при низьких концентраціях.
(3) 10-(N,N-диметиламіно) CPT
У 1969 році Чен та дві інші дослідницькі групи відповідно повідомили про насичену похідну CPT 10-(N,N-диметиламіно)CPT. Похідне має більшу розчинність у воді та сильнішу біодоступність, а також має кращий терапевтичний ефект порівняно з CPT.
4. Інші синтетичні методи:
Існують деякі інші методи синтезу CPT, такі як: синтез Кюне (від Регіни Кюне та Гіллера), синтез Фрідлендера (вперше описаний Гансом Фрідлендером), лінійний синтез та деякі інші. Оскільки ці методи недостатньо специфічні, ми не будемо їх описувати.
Таким чином, усі поточні синтетичні методи CPT були систематично узагальнені та надані їхні відповідні переваги та недоліки. Незважаючи на те, що запаси CPT з природних джерел обмежені, за допомогою різних хімічних методів можна синтезувати велику кількість похідних CPT, що, як очікується, забезпечить кращі варіанти протипухлинної терапії.
Камптотецин — особливий алкалоїд токсину з широким спектром протипухлинних фармакологічних ефектів, особливо при раку печінки, раку шлунка, раку легенів, раку яєчників, лейкемії та інших аспектах. Його протипухлинний механізм в основному полягає в інгібуванні активності топоізомерази I (Top1), так що ДНК пухлинних клітин не може бути реплікована, що призводить до загибелі пухлинних клітин.
Крім того, камптотецин також має імуномодулюючий ефект, який може регулювати функції імунних клітин, таких як Т- і В-лімфоцити та макрофаги, і підвищувати імунітет організму.