Анотація
Холестеринметаболізм відіграє ключову роль у функціонуванні та поляризації макрофагів, гетерогенної популяції імунних клітин, які відіграють різноманітну роль у прогресуванні раку. У цій статті досліджується сучасне розуміння того, як метаболізм холестерину регулює протипухлинні відповіді, опосередковані макрофагами, висвітлюючи потенційні терапевтичні стратегії.
 |
 |
вступ
Метаболізм холестерину - це складний біологічний процес, який включає синтез, транспорт, зберігання та розпад холестерину в організмі. Холестерин є важливою ліпідною молекулою, яка є структурним компонентом клітинних мембран і є попередником для синтезу різних гормонів, жовчних кислот і вітаміну D.
Більшість холестерину в організмі синтезується в печінці та кишечнику, причому печінка є основним місцем синтезу. Синтез холестерину починається з перетворення ацетил-КоА, побічного продукту клітинного метаболізму, на 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Ця реакція каталізується ферментом ГМГ-КоА-редуктазою, який є ключовим регуляторним ферментом у синтезі холестерину.
Після синтезу холестерин транспортується по організму у вигляді частинок ліпопротеїнів. Основними класами ліпопротеїнів є ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Частинки ЛПВЩ транспортують холестерин із тканин назад у печінку для виведення, тоді як частинки ЛПНЩ та ЛПДНЩ транспортують холестерин із печінки до тканин.
 |
 |
Метаболізм холестерину в макрофагах
Макрофаги покладаються на холестерин для мембранного біогенезу, передачі сигналів і виробництва цитокінів. Холестерин може синтезуватися ендогенним шляхом або надходити з навколишнього середовища через рецептори-акцептори. Баланс між синтезом і відтоком холестерину жорстко регулюється різними ферментами та транспортерами, зокрема 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазою (HMGCR) і АТФ-зв’язуючими касетними транспортерами (ABC).
Роль метаболізму холестерину в поляризації макрофагів
На поляризацію макрофагів до M1 (класично активований) або M2 (альтернативно активований) фенотип впливає метаболізм холестерину. Макрофаги M1, що характеризуються високою продукцією прозапальних цитокінів, потребують холестерину для оптимальної роботи. Навпаки, макрофаги М2, які сприяють росту пухлини та ангіогенезу, пов’язані зі збільшенням накопичення холестерину.
Метаболізм холестерину та опосередковані макрофагами протипухлинні реакції
Накопичення доказів свідчить про те, що модулювання метаболізму холестерину може спотворити поляризацію макрофагів у бік протипухлинного фенотипу. Наприклад, інгібування синтезу холестерину за допомогою інгібіторів HMGCR сприяє поляризації M1 і посилює опосередковане макрофагами знищення пухлини. Навпаки, стимуляція витоку холестерину за допомогою регуляції транспортерів ABC сприяє поляризації M2 і прогресуванню пухлини.
Терапевтичні стратегії, спрямовані на метаболізм холестерину
Для лікування раку досліджується кілька терапевтичних стратегій, спрямованих на метаболізм холестерину в макрофагах. Вони включають використання інгібіторів HMGCR для сприяння протипухлинній поляризації M1, а також розробку нових ліків, які стимулюють відтік холестерину та інгібують поляризацію M2, що сприяє розвитку пухлин.
Останні дослідження
19 квітня дослідницька група Ван Хуняня з Центру передового досвіду молекулярної клітинної науки Китайської академії наук у співпраці з Шанхайським університетом, Фуданьським університетом і Шанхайським університетом Цзяо Тонг опублікувала онлайн-статтю під назвою 25-Гідроксихолестерин регулює лізосому Активація та метаболізм AMP-кінази в імунітеті. Дослідницька стаття про перепрограмування для навчання імуносупресивних макрофагів. У цьому дослідженні було виявлено ключовий фермент метаболізму холестерину CH25H і метаболіт 25-HC, які пригнічують запальну активацію макрофагів, створюючи нову метаболічну мішень для імунотерапії пухлин, націленої на макрофаги, і пропонують метод перепрограмування метаболізму холестерину для регулювання вродженого імунітету. отримав нові ідеї.
У відповідь на патогенну мікробну інфекцію макрофаги можуть виділяти прозапальні цитокіни та інтерферони для знищення патогенів. Вони можуть реагувати на стимуляцію мікрооточення пухлини або цитокіну IL-4/IL-13 і експресувати протизапальні цитокіни та аргіназу (Arg1), щоб споживати аргінін у мікрооточенні та блокувати проліферацію Т-клітин і пухлину функції вбивства. Метаболіти холестерину є важливими компонентами клітинних мембран і мембран органел і можуть регулювати клітинну проліферацію, міграцію, запалення та інші функції, тоді як розлади холестерину пов’язані з різними захворюваннями. Раніше дослідження показали, що накопичення 7-дегідрохолестерину може сприяти виробленню інтерферону I типу, який протилежний функції інтерферону, що інгібує холестерин. Холестерин окислюється з утворенням 25-гідроксихолестерину (25-HC); у свою чергу, 25-HC окислюється з утворенням 7a,25-гідроксихолестерину. 25-HC та 7a,25-гідроксихолестерин підвищені в периферичній крові пацієнтів із аутоімунним захворюванням, системним червоним вовчаком (SLE). 7a, 25-гідроксихолестерин знижує появу СЧВ шляхом зв’язування та активації пов’язаного з G-білком рецептора EBI2 на поверхні макрофагів, пригнічуючи експресію різних хемокінів і факторів запалення. Проте, як метаболізм холестерину регулює імуносупресивні функції та молекулярні механізми асоційованих з пухлиною макрофагів (ТАМ) залишається незрозумілим.
Команда використовувала три типи імуносупресивних макрофагів, а саме макрофаги M2, стимульовані цитокінами IL-4 та IL-13, макрофаги, інкубовані в кондиціонованому середовищі лінії клітин раку печінки Hepa1-6, і солідної пухлини тканини. Відсортовані TAM перевіряли на рівень експресії ферментів метаболізму холестерину, і було виявлено, що холестерин 25-гідроксилаза (CH25H) була індукована високою експресією. Попередні дослідження підтвердили, що інфекція сприяє високій експресії CH25H і окислює холестерин до 25-HC, тим самим блокуючи вірус від вторгнення в клітини господаря через злиття мембран. Це дослідження виявило підвищення рівня оксистеролу 25-HC у макрофагах M2, TAM і пухлинних тканинах. Аналізуючи опубліковані дані, scRNA-seq виявила, що CH25H сильно експресується в MARCO+TAMs або LYVE1+TAMs у різноманітних тканинах солідної пухлини та негативно корелює з прогнозом пацієнтів із пухлиною.
Крім того, дослідження виявили, що молочна кислота в мікрооточенні пухлини може індукувати Ch25h, а цитокін IL-4/IL-13 регулює транскрипцію Ch25h через фактор транскрипції STAT6. Накопичений 25-HC накопичується в лізосомах макрофагів і конкурує з холестерином за зв’язування з локалізованим у лізосомах сигнальним білком GPR155 для інгібування активації mTORC1. Завдяки посиленню активації AMPKa транскрипційний фактор STAT6 фосфорилюється за серином 564, щоб посилити транскрипційну активність STAT6 і сприяти виробленню макрофагами більшої кількості Arg1 і протизапальних факторів. У макрофагах нокаут Ch25h може змінити імуносупресивну функцію TAM і блокувати розвиток різних підшкірних пухлин, що супроводжується посиленою інфільтрацією та активацією Т-клітин і високою експресією імунної контрольної точки PD-1 в пухлинних тканинах. Таким чином, комбінація моноклональних антитіл проти PD1 може посилити протипухлинний ефект.
Підсумовуючи, націлювання на холестеролоксидазу CH25H сприяє трансформації «холодних пухлин» у «гарячі пухлини» та поєднує імунні контрольні точки для підвищення ефективності імунітету пухлини. Команда запропонувала концепцію локалізації оксистеролів і холестерину в лізосомах і взаємного балансу між ними для регулювання долі макрофагів. У той же час вони розширили холестеринооксидазу CH25H і оксистерол 25-HC зі сфери інфекцій на сферу імунотерапії пухлин.
Висновок
Метаболізм холестерину відіграє фундаментальну роль у регуляції поляризації та функції макрофагів при раку. Націлюючись на метаболізм холестерину, ми зможемо використовувати протипухлинний потенціал макрофагів і розробити нові терапевтичні стратегії для лікування раку. Майбутні дослідження мають бути зосереджені на з’ясуванні молекулярних механізмів, що лежать в основі опосередкованої холестерином поляризації макрофагів, і вивчення клінічного потенціалу терапії, спрямованої на метаболізм холестерину.