Ізохінолінмає багато цікавих хімічних властивостей, найбільш характерною з яких є те, що він може здійснювати багато типів реакцій. Ізохінолін також можна окислити до хінолінану або відновити до 1- або 2-метилхіноліну. Ізохінолін також є злегка лужним і лише злегка кислим. Натуральні продукти — це клас алкалоїдів, які широко поширені в рослинах і тваринах. Вони, як правило, мають хорошу фармакологічну дію, включаючи седативну, болезаспокійливу, протипухлинну, противірусну та антибактеріальну дію. Типові приклади включають морфін, фенотіазини, хіноліни тощо. Завдяки фармакологічній активності природних продуктів ізохінолінові сполуки стали важливою основою для розробки та синтезу ліків. Наприклад, лідокаїн є місцевим анестетиком, який використовується в хірургії, і його синтез передбачає перетворення ізохінолінових сполук. Амоксицилін — це антибіотик, що використовується для лікування бактеріальних інфекцій, ключовим попередником якого також є ізохінолін. Загалом ізохінолін є однією з важливих органічних сполук із широким застосуванням у природних продуктах, фармацевтичному синтезі та органічній хімії. Вивчення ізохіноліну може не тільки глибоко вивчити його унікальні хімічні властивості, але також очікується, що воно принесе певну користь для застосування.
Ізохінолін є широко використовуваною ароматичною сполукою, яка має важливе значення в медицині та застосуванні матеріалів. Тому його синтетичний метод привернув велику увагу. У цій статті розглядатимуться всі методи синтезу ізохіноліну, включаючи синтез Пікте-Шпенглера, синтез Бішлера-Напіральського, синтез Гаттермана-Скіти, функціоналізацію СН за допомогою Pd-каталізатора тощо.
1. Синтез Пікте-Шпенглера
Ізохінолін є важливою азотовмісною гетероциклічною сполукою з широким спектром біологічної активності та фармакологічної дії. Синтез Пікте-Шпенглера є широко використовуваним методом синтезу ізохіноліну.
Етапи методу синтезу Пікте-Шпенглера:
1. Синтез амідних сполук. Ароматичні аміни та ангідриди кислот конденсуються в реакційному розчиннику з утворенням амідних сполук. Реакцію можна проводити при кімнатній температурі, а каталізатором може бути DCC (1,3-дициклогексилкарбодиімід) або EEDQ (N-амінобутоксиціано) тощо.
2. Синтез ароматичних циклопропанонів. Синтезована амідна сполука реагує з іншим ароматичним аміном в основних умовах для отримання ароматичного проміжного продукту циклоацетону. Загальні каталізатори включають сублужні окислювачі, такі як CuCl2, або металеві основи, такі як NaH.
3. Утворення цільового продукту шляхом легкого протонування та циклізації. Спочатку утворений ароматичний проміжний циклопропанон злегка протонують у слабокислих умовах, а потім проводять реакцію циклізації для отримання ізохінолінового продукту. Молекула води може вивільнитися під час реакції, а умови для циклізації можуть використовувати кислоти, такі як HCl, або відновники, такі як пірофосфорна кислота.
Механізм реакції:
Механізм реакції синтезу Пікте-Шпенглера можна розділити на два основні етапи. На першому етапі ароматичний амін і ангідрид кислоти конденсуються в реакційному розчиннику з утворенням амідної сполуки. Механізм цієї реакції конденсації вважається нуклеофільною реакцією приєднання-елімінування. У цьому механізмі неподілена електронна пара на гетероатомі азоту діє як нуклеофільна атака на гідроксилоподібну групу ангідриду, під час якої карбонільна група переноситься на азот, утворюючи проміжний амід і вивільняючи мурашину кислоту, яка служить інша частина оцтового ангідриду.
Другий етап, утворення ароматичного циклопропанонового проміжного продукту, відбувається шляхом простого поєднання двох різних молекул з наступним декарбоксилюванням. У цьому механізмі амін у першій молекулі діє як нуклеофіл, атакуючи карбеновий вуглець у кетоні, утворюючи проміжну сполуку А, яку можна дезактивувати залежно від умов. Потім проміжну сполуку А піддають дії кислоти або відновника для отримання ізохінолінового продукту.
На закінчення, метод синтезу Пікте-Шпенглера є важливим методом хімічного синтезу, який може ефективно синтезувати ізохінолін. Його етапи прості, умови реакції м’які, їх легко контролювати, а отриманий продукт має високу чистоту, тому він широко використовується в галузі органічного синтезу.
2. Синтез Бішлера-Напіральського
Синтез Бішлера-Напіральського — це метод синтезу ізохінолінових сполук, який використовує аміди як вихідні матеріали та перетворює їх у цільові сполуки шляхом циклізації та дегідратації. Метод синтезу був вперше винайдений Бішлером і Напіральським у 1893 році і широко використовувався для приготування рослин і синтетичних ліків.
Механізм реакції:
Реакція Бішлера-Напіральського складається зі стадії циклізації, що каталізується кислотою, і стадії дегідратації, що каталізується основами. Механізм реакції можна коротко описати наступними етапами:
(1) Молекула аміду протонується під дією кислотного каталізатора з утворенням проміжної сполуки, яка є органічним катіоном, у якому атом N має позитивний заряд. Ця стадія вимагає достатньо сильного кислотного каталізатора, такого як соляна кислота або хлорид заліза.
(2) Електрофільна атака відбувається між атомом N проміжної сполуки та сусіднім атомом С, що призводить до утворення проміжної сполуки з п’яти членів кільця. Цей етап досягається шляхом внутрішньомолекулярного нуклеофільного заміщення. π-електрони в групі рухаються до атома С у п’ятичленному кільці, щоб утворити новий зв’язок CC, і атом С у центрі п’ятичленного кільця заряджається позитивно.
(3) П’ятичленна кільцева проміжна сполука депротонується з утворенням шестичленної кільцевої проміжної сполуки. Ця стадія зазвичай вимагає певної температури та часу для сприяння реакції депротонування.
(4) Алкілзаміщений проміжний шестичленний цикл піддається реакції дегідратації, що полегшується підставою, з утворенням кінцевого ізохінолінового продукту та одночасного вивільнення молекул води.
Загалом, існує багато методів синтезу ізохіноліну, і різні методи підходять для різних умов реакції. Ці методи можна коригувати та вибирати відповідно до реальних потреб.