семаглутид(посилання:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) – це препарат, який належить до класу агоністів рецепторів інсуліноподібного пептиду-1 (GLP-1 RA).
1. Молекулярна структура:
Молекулярна структура семаглутиду являє собою синтетичний поліпептид із 38 амінокислотними залишками. Його отримують шляхом модифікації структури природного інсуліноподібного пептиду -1 (GLP-1). Структурно семаглутид має велику подібність до C-кінця GLP-1 і має численні модифікації амінокислотних залишків.
2. Молекулярна формула та молекулярна маса:
Семаглутид має хімічну формулу C187H291N45O59 і молекулярну масу приблизно 4113,6 г/моль.
3. Фізичні властивості:
Він слабо розчинний у воді та розчинний у деяких органічних розчинниках, таких як метанол та ацетонітрил. Розчинність семаглутиду змінюється залежно від pH.
4. Фармакологічні властивості:
Семаглутид є агоністом інсуліноподібного пептидного -1 рецептора, основна фармакологічна дія якого полягає в імітації дії GLP-1, що виробляється в організмі. Він зв’язується з рецептором GLP-1, стимулюючи секрецію інсуліну та пригнічуючи вивільнення глюкагону. Крім того, семаглутид також може уповільнювати швидкість спорожнення шлунково-кишкового тракту та зменшувати всмоктування їжі, тим самим знижуючи рівень цукру в крові. Він також пригнічує апетит, підвищує відчуття ситості та допомагає контролювати вагу.
5. Фармакокінетичні властивості:
Фармакокінетичні властивості семаглутиду включають абсорбцію, розподіл, метаболізм і виведення. Швидко всмоктується після підшкірної ін’єкції, час досягнення максимальної концентрації в плазмі становить близько 5 днів. Завдяки довготривалій природі семаглутиду він забезпечує тривалий ефект препарату. Він в основному метаболізується інсуліназою та іншими метаболічними шляхами, а потім виводиться нирками та калом.
6. Інші особливості:
Семаглутид має високу стабільність і може зберігатися за нормальних умов зберігання. Під час використання на його стабільність не впливають незначні зміни температури, тому охолодження не потрібно.
Семаглутид (торгова назва: Ozempic) є агоністом інсуліноподібного пептидного -1 рецептора (GLP-1 RA), показаним для лікування діабету 2 типу. Синтетичний метод семаглутиду можна розділити на кілька етапів, в основному включаючи твердофазний синтез, рідкофазний синтез і етапи очищення. Нижче наведено основні методи синтезу семаглутиду:
1. Твердофазний синтез:
- Синтез семаглутиду зазвичай починається з твердофазного синтезу.
- Спочатку перший амінокислотний залишок іммобілізують на твердій підкладці шляхом твердофазного синтезу.
- Потім захистіть захисною групою Fmoc перед додаванням наступного залишку амінокислоти.
- Після кожного додавання амінокислотних залишків використовуйте гідрофільний розчинник, такий як сірковуглець, для елюювання та очищення.
2. Рідкофазний синтез:
- Вивільнення поліпептидних ланцюгів з твердої підкладки в рідку фазу після завершення твердофазного синтезу.
- Використовуйте кислоту (наприклад, трифтороцтову кислоту) або основу (наприклад, н-бутиламін), щоб від'єднати поліпептидний ланцюг від твердої основи.
- За відповідних умов поліпептидний ланцюг переходить у рідку фазу для подальших реакцій.
3. Зчеплення амінокислотних залишків:
- Видалення відповідної захисної групи, оголюючи активну групу амінокислотного залишку.
- З’єднуйте амінокислотні залишки один за одним за допомогою активатора, такого як біс-(1-гідразино)-1,3-диізопропілкарбоїмід.
4. Утворення тіоефірного зв'язку:
- Введення залишків цистеїну в поліпептидний ланцюг.
- Використовуйте відповідні умови реакції та відновники (такі як триетиламін-тримеркаптопропан), щоб сприяти утворенню дисульфідних зв’язків між цистеїном та іншими амінокислотами.
5. Захист видалення групи:
- Після складання поліпептидного ланцюга необхідно видалити захисні групи на амінокислотних залишках.
- Захисна група Fmoc може бути видалена за допомогою відповідних кислотних або основних умов, а інші захисні групи можуть бути видалені.
6. Очищення та підтвердження структури:
- Очищення та підтвердження структури семаглутиду після завершення синтезу.
- Очищення та перевірка за допомогою хроматографічних методів, таких як високоефективна рідинна хроматографія та методи мас-спектрометрії, такі як мас-спектрометрія.
Слід зазначити, що згадані вище етапи є основними етапами синтезу семаглутиду, і фактичний синтез може включати більше проміжних етапів і коригувань. Через патентний захист детальні шляхи та умови синтезу можуть не розголошуватися. Крім того, комерційне виробництво семаглутиду зазвичай здійснюється під суворим контролем якості.
Семаглутид — це агоніст інсуліноподібного пептиду-1 рецептора (GLP-1 RA), розроблений датською фармацевтичною компанією Novo Nordisk для лікування діабету 2 типу. Він має такі переваги, як зниження рівня цукру в крові, зниження ваги та підвищення резистентності до інсуліну. Історію відкриття семаглутиду можна простежити до 1990-х років, про що буде детально описано нижче:
На початку 1990-х дослідницька група Novo Nordisk почала досліджувати можливість лікування діабету шляхом імітації інсуліноподібного пептиду-1 (GLP-1). GLP-1 — це гормон, який виділяється тонким кишечником, який сприяє секреції інсуліну, пригнічує вивільнення глюкагону та сповільнює спорожнення шлунково-кишкового тракту. Однак, оскільки сам GLP-1 легко розкладається in vivo, його короткий період напіврозпаду обмежує його застосування як препарату для лікування діабету.
Щоб подолати короткий період напіврозпаду GLP-1 і підвищити стабільність, дослідники з Novo Nordisk використовували методи генної інженерії, щоб модифікувати амінокислотну послідовність GLP-1 для створення більш стабільного та тривалого аналог агоніста інсуліноподібного пептидного -1 рецептора (GLP-1 RA). Про це інноваційне дослідження вперше повідомили в 1996 році.
Протягом наступних кількох років дослідницька група ще більше вдосконалювала й оптимізувала ці GLP-1 RA. Вони випробували різні методи, включаючи модифікацію послідовності амінокислот, введення залишків цукру та жирних кислот тощо, щоб підвищити активність і стабільність препарату.
У 2005 році дослідники Novo Nordisk вперше синтезували семаглутид і підтвердили його як потужний GLP-1 RA. Семаглутид має високу спорідненість з рецептором GLP-1, може імітувати ефект GLP-1, має ефект тривалої дії та може вводитися шляхом підшкірної ін’єкції.
Згодом почалися клінічні випробування для оцінки ефективності та безпеки семаглутиду при лікуванні хворих на діабет 2 типу. Випробування охоплювали різні популяції пацієнтів і діапазони доз і порівнювали їх з іншими ліками від діабету.
У 2017 році компанія Novo Nordisk опублікувала результати важливого клінічного випробування, в якому говориться, що семаглутид досяг чудових результатів у лікуванні діабету 2 типу. У дослідженні під назвою SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6 брали участь близько 3000 пацієнтів і порівнювали семаглутид, а також інші GLP-1 РА з плацебо. Результати показали, що пацієнти, які отримували семаглутид, продемонстрували значні переваги в зниженні рівня цукру в крові, зниженні маси тіла та покращенні резистентності до інсуліну.
На основі результатів цих клінічних випробувань у 2017 році компанія Novo Nordisk подала заявку на новий препарат для семаглутиду в Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) США та була схвалена для продажу наприкінці 2017 року. Згодом семаглутид також був схвалений іншими. країн і регіонів і використовується як препарат першої лінії для лікування діабету 2 типу.
З тих пір семаглутид показав перспективу і в інших областях. Наприклад, останні дослідження показали, що низькі дози семаглутиду також сприятливо впливають на контроль ваги та лікування ожиріння, що робить семаглутид потенційним препаратом проти ожиріння.
Загалом історію відкриття семаглутиду можна віднести до початку 1990-х років. Завдяки модифікації та оптимізації GLP-1 Novo Nordisk успішно синтезував цей довгодіючий і стабільний GLP-1 RA і підтвердив його ефективність і безпеку як препарату для лікування діабету 2 типу. Після багатьох років досліджень і клінічних випробувань семаглутид став важливим препаратом для лікування діабету та ожиріння.