Скополаміну гідробромід(Посилання на продукт:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) є поширеним препаратом з різними терапевтичними ефектами, такими як антихолінергічний, анестетичний і нейропатичний косоокість. Згідно з численними спробами синтезу, проведеними хімічною лабораторією Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd, його хімічна структура містить кілька кілець, складних ефірів і гідролізованих глікозидів холіну, тому існує багато синтетичних методів. У цій статті буде проаналізовано принципи, характеристики, переваги та недоліки цих методів, а також обговорено їх клінічне застосування.
1. Метод синтезу Троста:
Скополаміну гідробромід є органічним алкалоїдом з різними ефектами, такими як антихолінергічні, антинаркотичні, антидепресантні та проти тривоги. Це препарат, який широко використовується в клінічній медицині. Синтез Trost є ефективним методом отримання гідроброміду скополаміну. Перевага цього методу полягає в тому, що умови реакції є м’якими, а вихід високий, але для цього потрібно використовувати дорогі каталізатори та реагенти, а також існує певна небезпека для навколишнього середовища та безпеки.
Основний принцип методу синтезу Троста полягає у введенні необхідної чотиричленної кільцевої структури в молекулу-попередник скополаміну за допомогою реакції Детройта та отримання скополаміну гідроброміду. Ось докладні кроки:
(1) Отримання молекули-попередника скополаміну
Спочатку потрібно підготувати молекулу-попередник скополаміну. Ця молекула-попередник зазвичай реагує з атропіном і хлорацетимідом для отримання N-ацетилатропіну. Реакцію проводили при кімнатній температурі і до реакційного розчину додавали 1,5 еквівалента триметиламіну для стимулювання реакції. Після реакції розбавте водою, доведіть рН приблизно до 10 за допомогою NaOH, витягніть продукт із реакційного розчину, знову доведіть pH до 8-9 за допомогою NaOH і, нарешті, отримайте бажану молекулу-попередник скополаміну.
(2) Введення чотиричленної кільцевої структури
Розчиніть підготовлені молекули-попередники скополаміну в змішаному розчині диметилсульфоксиду (ДМСО) і води, а потім додайте гідроксид натрію (NaOH), щоб рН був між 9-10. У цей момент додавали тетрациклін TIPSO (2,3,4,6-тетра-О-ізопропіліден- -D-глюкози пентаацетат) і ацетофенон натрію (NAS). Після початку реакції в розчині з’явиться жовта поліедральна структура тропосфери, яка є новоутвореною чотиричленною кільцевою структурою.
(3) Розщеплення тетрацикліну та видалення TIPSO
Реакцію ексклюзії залишали стояти протягом 1 години, а потім додавали певну кількість водного метанолу, щоб сприяти розширенню профілю молекул-попередників скополаміну та тетрацикліну TIPSO і NAS. Згодом тетрациклін TIPSO і NAS видаляли концентрованою соляною кислотою, а до розчину додавали гідроксид натрію, щоб відрегулювати рН до 8-9. Згодом утвориться білий твердий осад, який є бажаним гідробромідом скополаміну.
Підсумовуючи, синтез Trost значно покращив ефективність і стабільність скополаміну завдяки введенню ефективної чотиричленної кільцевої структури. Цей метод простий і здійсненний, і є дуже важливим методом для виробництва скополаміну.
2. Метод синтезу Робінсона:
Скополаміну гідробромід є антихолінергічним препаратом, який використовується для лікування хвороби руху, шлунково-кишкових розладів і рухових розладів, серед іншого. Метод синтезу Робінсона є одним з ефективних методів синтезу гідроброміду скополаміну. Метод полягає в тому, щоб побудувати чотиричленну кільцеву структуру за допомогою двох ключових стадій реакції та перетворити її на гідробромід скополаміну бромистоводневою кислотою. Нижче наведено докладні кроки:
(1) Синтез 2-метоксикарбонілпіридин-5-карбонової кислоти
По-перше, необхідно отримати 2-метоксикарбонілпіридин-5-карбонову кислоту, яка є синтетичним проміжним продуктом гідроброміду скополаміну. Реакція вимагає 2-гідроксипіридину та ацетилхлориду як вихідних речовин і проводиться в присутності основи. Спочатку додайте по краплях гідроксид натрію до 2-гідроксипіридину з ацетоном, щоб утворити сіль натрію, а потім додайте ацетилхлорид. Після завершення реакції підкислення дає 2-метоксикарбонілпіридин-5-карбонову кислоту.
(2) Отримання 7-метоксикарбонілпіридин[4,3-e]-1,2,4-триазол-8(1H)-ону шляхом циклізації
Далі потрібно використати 2-метоксикарбонілпіридин-5-карбонову кислоту для синтезу 7-метоксикарбонілпіридин[4,3-e]-1,2,4- триазол-8(1H)-он, молекули-попередники скополаміну гідроброміду. Ця реакція етапу здійснюється реакцією замикання кільця Робінсона. Спочатку додавали NaOEt в етанолі, а 2-метоксикарбонілпіридин-5-карбонову кислоту розчиняли в етилацетаті. Потім до реагенту додають дуже невелику кількість альдегідного каталізатора, і каталізатор діє як ініціатор реагенту. У міру протікання реакції утворення циклічних сполук стає все більш очевидним. У цьому процесі необхідно звернути увагу на такі фактори, як концентрація реагенту, час реакції, кількість доданого каталізатора та вибір розчинника, щоб можна було регулювати реакцію.
(3) Отримання гідроброміду скополаміну відновленням гідруванням
Нарешті, 7-метоксикарбонілпіридин[4,3-e]-1,2,4-триазол-8(1H)-он необхідно перетворити на гідробромід скополаміну. Це може бути досягнуто реакцією відновлення гідрування, зазвичай у кислих умовах. Спочатку додайте 7-метоксикарбонілпіридин[4,3-e]-1,2,4-триазол-8(1H)-он і PtO2 як каталізатор у реакційну колбу, потім додають водень і реагують приблизно 6 годин. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом і pH регулювали NaOH, а потім розчиняли бромистоводневою кислотою, щоб отримати бажаний гідробромід скополаміну.
Підсумовуючи, метод синтезу Робінсона створює чотиричленну кільцеву структуру гідроброміду скополаміну за допомогою двох ключових стадій реакції, а саме реакції замикання кільця Робінсона та реакції відновлення гідрування, і, нарешті, успішно синтезує гідробромід скополаміну. Метод синтезу Робінсона має характеристики меншої кількості етапів реакції та простої операції, але його легко забруднювати, вихід низький, і потрібно більше реагентів. Це ефективний спосіб отримання гідроброміду скополаміну.
3. Метод ферментативного синтезу:
Ферментативний синтез є новим та екологічно чистим методом ефективного синтезу скополаміну гідроброміду в м’яких умовах реакції. Ферментативний синтез відноситься до методу використання ферментного каталізу для стимулювання реакцій органічного синтезу, завдяки чому ефективно та вибірково синтезуються цільові молекули. На відміну від традиційного методу хімічного синтезу, метод ферментативного синтезу має переваги високої ефективності, зеленості, м’якості тощо, а також має характеристики високої чистоти продукту та малих побічних реакцій, тому він отримав велику увагу та дослідження.
Ферментативний синтез скополаміну гідроброміду каталізується природними ферментами, які є високоспецифічними природними ферментами, які можуть ефективно каталізувати утворення амідних зв’язків між карбоксильними та аміногрупами в молекулах скополаміну гідроброміду. Конкретні етапи ферментативного синтезу скополаміну гідроброміду такі:
Крок 1: Фермент попередньої обробки
По-перше, необхідна ферментативна попередня обробка гідроброміду скополаміну для активації та стабілізації ферменту. Процес обробки в основному включає етапи екстракції ферменту, рафінування, концентрації та ліофільної сушки, що може покращити каталітичну ефективність і каталітичну стабільність ферменту.
Крок 2: обробіть субстрат перед реакцією
Додайте в реакційну систему субстрат, необхідний для синтезу гідроброміду скополаміну. Субстрат спочатку потрібно попередньо обробити, і завдяки деяким хімічним реакціям він може краще поєднатися з реакційним ферментом і утворити комплекс. Загалом, попередня обробка субстрату може бути досягнута такими методами, як хроматографія на колонці з агарозним гелем або зшита афінна хроматографія.
Крок 3: Ферментативна реакція
Попередньо оброблену речовину субстрату та попередньо оброблений фермент змішують разом і реагують у відповідних умовах реакції. Умови реакції зазвичай включають різні фактори, такі як значення pH, температура, час реакції та концентрація реагентів. Для досягнення найкращої каталітичної активності ферменту реакційну систему необхідно підтримувати в належній температурі та діапазоні pH. Час реакції змінюється залежно від концентрації реагентів, і загальний час становить близько кількох годин.
Крок 4: Кінець реакції
Коли реакція закінчиться, необхідно застосувати деякі методи лікування реакційної системи. Загалом, реакційну систему можна обробити розчинником, випаровуванням або іншим хімічним методом, щоб видалити небажані домішки та зробити продукт більш чистим.
Крок 5: Виділення та очищення продукту
Продукти гідроброміду скополаміну високої чистоти можна отримати за допомогою відповідних методів розділення та очищення, таких як протиточна дистиляція, екстракція, колонкова хроматографія тощо.
Переваги методу ферментативного синтезу скополаміну гідроброміду:
(1) Екологічно чистий і зелений: порівняно з традиційними методами хімічного синтезу, ферментативний синтез не потребує великої кількості токсичних і шкідливих розчинників, реагентів та інших речовин, тому він є екологічно чистим і екологічним.
(2) Ефективна селективність: метод ферментативного синтезу може ефективно каталізувати синтез цільових продуктів і має високу селективність, тому він може зменшити кількість відходів і кількість використовуваного ферментного каталізатора.
(3) Висока чистота продукту: продукт, отриманий методом ферментативного синтезу, має високу чистоту та низький вміст домішок, тому не потрібні додаткові етапи очищення, що може заощадити час та кошти.
(4) М’які умови реакції: умови реакції методу ферментативного синтезу є відносно м’якими, а температура реакції зазвичай становить від кімнатної температури до 40 градусів, тому він може підтримувати природну структуру та фізіологічну активність реакційного субстрату та ефективно підтримувати тривимірна конфігурація вихідної молекули та основна функція.
(5) Широкі перспективи комерційної індустріалізації: фермент є біокаталізатором, який широко існує в природі та має широкі перспективи застосування. Завдяки великому попиту на гідробромід скополаміну, широким ринковим перспективам і значній економічній цінності, ферментативний синтез гідроброміду скополаміну має перевагу широких перспектив для комерційної індустріалізації.
Підсумовуючи, ферментативний синтез скополаміну гідроброміду є ефективним, екологічно чистим, високоселективним, високочистим синтетичним методом із широкими перспективами застосування. Цей метод може забезпечити новий спосіб промислового виробництва гідроброміду скополаміну.