Епінефрину гідрохлоридявляє собою білий кристалічний порошок. Про його зовнішній вигляд можна судити, спостерігаючи за кольором, формою та розміром. Поява DL-АДРЕНАЛІНУ ГІДРОХЛОРИДУ є результатом таких факторів, як чистота, спосіб приготування та зберігання. Розчинний у воді, може утворювати прозорий розчин. Він також розчиняється в деяких органічних розчинниках, таких як метанол і хлороформ. Його розчинність залежить від температури та значення pH. Показник заломлення 1,57. Показник заломлення - це ступінь відхилення світла, коли воно переходить від повітря до матеріалу. Вимірювання показника заломлення можна використовувати для визначення чистоти та структури речовин. є важливою сполукою, яка використовується в біологічних, медичних і хімічних дослідженнях. Препарат цього кінцевого продукту широко використовується при лікуванні захворювань серцево-судинної системи, лікуванні астми, місцевої анестезії та інших методах лікування. Однак слід зазначити, що цей продукт є основним хімічним продуктом і використовується лише для науково-дослідних цілей.
У цій статті буде розглянуто кілька методів синтезу DL-епінефрину гідрохлориду:
1. Метод синтезу норадреналіну в адреналін в DL-епінефрину гідрохлорид:
Цей метод синтезу має починатися з норадреналіну, а через проміжну сполуку (4-метоксифенілацетон) під дією каталізу харчових добавок дві реакції перетворюють норадреналін в адреналін. Потім адреналін піддають алкілуванню та зняттю захисту N-Boc із захистом ОН-групи з отриманням гідрохлориду DL-адреналіну.
1.1. Синтез норадреналіну в адреналін:
Норадреналін є важливим нейромедіатором, і його синтетичний шлях в організмі людини відбувається головним чином через дію дофамін-гідроксилази, яка каталізує перетворення дофаміну. Іони міді в дофамін-гідроксилазі відіграють важливу каталітичну роль у цій реакції. Під час цієї реакції дофамін окислюється до допаїнової кислоти під дією каталізу карбоксилази, а потім перетворюється на норадреналін під дією каталізу дофамін-гідроксилази.
Структура норадреналіну дуже схожа на структуру адреналіну, за винятком того, що в молекулярній структурі є додаткова гідроксильна група. Отже, на основі норадреналіну адреналін можна отримати лише шляхом окислення атомів водню до гідроксильних груп шляхом ферментативних реакцій.
1.2. Синтез адреналіну до DL-епінефрину гідрохлориду
Адреналін є сполукою з важливою фармакологічною активністю, тому він широко використовується в галузі сучасної медицини. Однак обидва хіральні центри в адреналіні асиметричні, тому він має два ізомери, а саме лівий і правий. Крім того, фармакологічна активність цих двох ізомерів досить різна. Тому при приготуванні адреналіну слід приділяти особливу увагу контролю хіральної селективності.
Етапи синтезу DL-епінефрину гідрохлориду такі:
(1) Окислення адреналіну до DL-епінефрину N-гідроксисукцинімідом як окислювачем:
Під час цього процесу DL-епінефрин спочатку додавали до N-гідроксисукциніміду, розчиненого в ацетоні, повільно перемішували та нагрівали до 62-64 ступеня під час додавання, і умови реакції підтримували протягом 4 годин. Після завершення реакції реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, утворену амінокислоту відфільтровували, а утворений DL-епінефрину гідрохлорид відокремлювали від реакційного розчину концентрованою HCl.
(2) Очищення DL-епінефрину гідрохлориду:
Шляхом додавання змішаного розчину безводної соляної кислоти та етанолу до продукту реакції DL-адреналін гідрохлорид очищають для отримання кристалів DL-адреналіну гідрохлориду.
Таким чином, синтез адреналіну гідрохлориду в основному поділяється на два етапи: перший полягає в окисленні норадреналіну до адреналіну, а потім окисленні адреналіну до DL-епінефрину гідрохлориду. Для отримання DL-епінефрину гідрохлориду високої чистоти необхідні кілька етапів розділення та очищення.
2. Пірокатехол є синтетичним методом сировини:
Синтез Карандиза є поширеним методом отримання DL-епінефрину гідрохлориду з використанням пірокатехіну як вихідного матеріалу. Стадіями методу є: гідроліз пірокатехолу за допомогою FeCl3 до гідрохінону, а потім проведення реакції конденсації гідрохінону та гліоксилової кислоти для отримання DL-кеталю адреналіну. Кеталь відновлюється до DL-епінефрину, а потім підкислюється HCl для синтезу DL-епінефрину гідрохлориду.
Частина 1: Синтез пірокатехолу
Крок 1: Окислення резорцину до бензохінону
У тригорлу колбу додали 1000 мл води, а потім додали 0,05 моль CuSO4. Повільно додайте 1 моль NaOH до рН 8 при перемішуванні. Далі в колбу додають 0,25 моль резорцину і перемішують, потім нагрівають до 80 градусів. Додайте 0,05 моль CuSO4 порціями 3 рази, продовжуйте нагрівати та перемішувати. Під час реакції спостерігався жовто-коричневий пластівчастий осад. Після завершення реакції тверду речовину відфільтровували і промивали, потім сушили і подрібнювали в порошок.
Крок 2: Відновлення бензохінону до пірокатехолу
У тригорлу колбу додають 1000 мл води, потім додають 0,5 моль NaBH4 і розчин перемішують протягом 30 хв. При перемішуванні повільно додавали 0,25 моль бензохінону. У міру додавання спостерігалися зміни кінетики реакції та кольору. Коли реакційний розчин демонстрував явне коричнево-червоне забарвлення, значення рН доводили до 4-5 за допомогою 1 моля HCl. Потім продукт фільтрують, промивають і сушать, щоб отримати пірокатехол.
Частина 2: Синтез адреналіну гідрохлориду
Крок 1. Перетворіть пірокатехол на 3,4-дигідроксифенілетанол
Для реакції використовували реакцію Канніцаро. Розраховану кількість пірокатехолу розчиняють у 500 мл води, повільно додають 1,2 моль формальдегіду і нарешті додають 1 моль NaOH. Перемішайте та нагрійте до 90 градусів і спостерігайте за зміною кольору зразка. Після завершення реакції реагент охолоджували та фільтрували, а потім доводили рН розчину до 6-7. Потім перекристалізуйте з етанолом, щоб отримати 3,4-дигідроксифенілетанол.
Крок 2: Перетворіть 3,4-дигідроксифенілетанол на адреналін гідрохлорид
Спочатку розчиніть 1 моль 3,4-дигідроксифенілетанолу в 1000 мл води, а потім додайте відповідну кількість NaOH, щоб зробити його лужним. Нагрійте його до 60 градусів і перемішайте, потім повільно додайте відповідну кількість I2 і спостерігайте за зміною кольору реакційного розчину під час реакції. Коли реакція закінчується, її нагрівають до 90 градусів і додають HCl, щоб відрегулювати кислотність (pH≈4), а потім перекристалізовують з етанолом, щоб отримати адреналін гідрохлорид.
На даний момент ми успішно підготували адреналін гідрохлорид. Очищення, визначення його фізико-хімічних властивостей і порівняння з відомим адреналіну гідрохлоридом можуть гарантувати, що якість приготовленого препарату відповідає вимогам.
3. 2,5-Естер дигідроксибензойної кислоти є синтетичним методом сировини:
Синтез починається з 2,5-дигідроксибензоату та етерифікує його Ac2O. Згодом він перетворюється на DL-епінефрину гідрохлорид за допомогою ряду етапів, включаючи гідроксіалкілування, зняття захисту, таутомеризацію, глутамінування тощо. Цей метод має певний вихід і чистоту.
Спосіб отримання 2,5-дигідроксибензоату адреналіну гідрохлориду загалом можна розділити на такі етапи:
3. 1. Естерифікуйте 2,5-дигідроксибензойну кислоту HCl з отриманням оксихлориду 2,5-дигідроксибензойної кислоти.
3. 2. Реакція гідроксихлориду 2,5-дигідроксибензойної кислоти з CDI (1,1'-карбонілдіімідазолом) у ТГФ утворює CDI-активований проміжний продукт.
3. 3. Взаємодія адреналіну з проміжною сполукою CDI в ТГФ з утворенням 2,5-дигідроксибензоату.
3. 4. Очищення 2,5-дигідроксибензоату можна здійснити шляхом перекристалізації або колонкової хроматографії.
Слід зазначити, що вибір хімічних реагентів, контроль робочих умов та інші деталі впливатимуть на селективність і вихід реакції, тому під час приготування 2,5-дигідроксибензоату адреналіну гідрохлориду потрібно поводитися обережно, щоб забезпечення виходу та ефективності синтезу. У той же час реакційна операція з використанням хімічних реагентів має певні ризики, і її необхідно проводити в професійній лабораторії, а також слід звернути увагу на необхідні заходи безпеки.
4. D, L-фенілаланін є синтетичним методом сировини:
Цей підхід базується на виявленні залишків D,L-фенілаланіну за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур’є та інших методів структурної характеристики. Наприклад, спочатку шляхом етерифікації D,L-фенілаланіну до відповідного метилового ефіру, а потім через низку реакцій відновлення та гідроксилювання 6-гідроксиадреналін перетворюється на структуру DL-адреналін. Цей метод має такі переваги, як високий вихід і висока чистота.
Загалом, DL-епінефрину гідрохлорид є дуже важливою сполукою, яка широко використовується в біомедичних, фармацевтичних і хімічних дослідженнях. Кілька синтетичних методів, перерахованих вище, наразі є основними методами. Вибираючи конкретний метод, слід враховувати такі фактори, як економічність, продуктивність, необхідний час і методи виявлення.