Клінічні фармакологічні дослідження паліперидону

Поглинання

Паліперидон доступний як у формі планшета з пероральним вивільненням (ER), так і як підвіска ін'єкційної ін'єкції (паліперидоновий пальмітат). Планшет перорального ER використовує систему пероральної доставки, керованого осмотиком (OROS), яка дозволяє поступовому вивільненню препарату протягом 24- години. Це призводить до відносно гладких добових концентрацій паліперидону в плазмі з низькими коливаннями піку до проїзду в стаціонарному стані.

Після перорального введення максимальна концентрація плазми (CMAX) паліперидону досягається приблизно через 24 години після дозування. Поглинання паліперидону посилюється, коли препарат приймається з їжею, зі збільшенням швидкості поглинання приблизно 60%.

Розподіл

Paliperidone має великий об'єм розподілу, за оцінками, становить близько 487 літрів. Він сильно пов'язаний з білками плазми, зі швидкістю зв'язування білка в плазмі 74%. Це високе зв'язування білка свідчить про те, що на паліперидоні рідше впливають взаємодія з лікарськими засобами, що включають зміщення білка.

Метаболізм та усунення

Паліперидон в основному усувається незмінним у сечі, приблизно 59% введеної дози виводиться з батьківською сполукою. Залишок метаболізується, насамперед через неповноцінні шляхи, і виводиться в сечі та калі.

Дослідження in vitro показали, що паліперидон є субстратом для ферментів CYP2D6 та CYP3A4. Однак дослідження in vivo не підтримали клінічно значущої ролі цих ферментів у метаболізмі паліперидону. Це говорить про те, що паліперидон менш схильний до взаємодії з лікарськими засобами, що включають ферменти CYP порівняно з іншими антипсихотиками.

Термінальний період напіввиведення паліперидону становить приблизно 23 години, що дозволяє отримати дозування один раз на добу. Ін'єкційна форма паліперидону (паліперидоновий пальмітат) має більш тривалий профіль вивільнення, при цьому терапевтичні концентрації підтримували до одного місяця після однієї ін'єкції.

Гостре лікування

Кілька рандомізованих, подвійних сліпох, плацебо-контрольованих випробувань оцінили ефективність паліперидону при гострому лікуванні шизофренії. Ці дослідження послідовно показували, що паліперидон перевершує плацебо у зменшенні симптомів, виміряних за шкалою позитивного та негативного синдрому (ПАНС).

Наприклад, у дослідженні тижня 6-, що включає 628 пацієнтів із шизофренією, Kane та ін. встановлено, що паліперидон у дозах 6, 9 та 12 мг/добу був значно ефективнішим, ніж плацебо у зменшенні загальних балів PANSS. Подібні результати спостерігалися в інших дослідженнях, при цьому паліперидон демонструє ефективність у дозах від 3 до 15 мг/добу.

Лікування технічного обслуговування

Паліперидон також вивчався на предмет своєї ефективності в лікуванні шизофренії. У тривалому дослідженні, що включає 205 пацієнтів, Kramer et al. Встановлено, що паліперидон був значно ефективнішим, ніж плацебо у запобіганні рецидиву. Середній час рецидиву був значно довшим у групі паліперидону порівняно з групою плацебо.

Інші показання

Окрім шизофренії, паліперидону вивчали на предмет його ефективності в лікуванні шизоафективного розладу. Показано, що це ефективно як монотерапія або як доповнення до стабілізаторів настрою та/або антидепресантів при лікуванні цього стану.

Поширені несприятливі ефекти

Найпоширеніші несприятливі наслідки паліперидону включають:

• Екстрапірамідальні симптоми (EPS): До них належать Аканісія, Дистонія, Паркінсонізм та Тардівська дискінезія. Захворюваність на ЕП з паліперидоном, як правило, нижча, ніж у типових антипсихотичних засобів, але все ще може виникати, особливо в більш високих дозах.
• Збільшення ваги: Приріст ваги - це загальний побічний ефект паліперидону, причому деякі дослідження повідомляють про середнє збільшення ваги 2-3 кг над 6-12 місяцями лікування.
• Седація та сонливість: Пацієнти можуть відчувати сонливість або втому, особливо під час початкових фаз лікування.
• Ортостатична гіпотонія: Паліперидон може спричинити падіння артеріального тиску при стоянні, що призводить до запаморочення або непритомності.
• Підвищення пролактину: Паліперидон може підвищити рівень пролактину, що може призвести до таких симптомів, як галакторея, аменорея, гінекомастія та сексуальна дисфункція.

Серйозні несприятливі наслідки

Хоча рідкісний, паліперидон був пов'язаний з серйозними несприятливими наслідками, включаючи:

• Нейролептичний злоякісний синдром (NMS): Потенційно небезпечний для життя стан, що характеризується лихоманкою, жорсткістю м’язів, вегетативною нестабільністю та зміненим психічним статусом.
• QT подовження: Паліперидон може продовжити інтервал QT, який може збільшити ризик аритмії шлуночків. Пацієнтів з подовженням QT, серцевою недостатністю або іншими серцевими станами слід ретельно контролювати.
• Тардівська дискінезія (TD): Потенційно незворотне розлад руху, що характеризується мимовільними, повторюваними рухами. Ризик виникнення ТД збільшується при тривалому застосуванні антипсихотиків.

Взаємодія з наркотиками

Паліперидон менш схильний до взаємодії з лікарськими препаратами порівняно з іншими антипсихотиками через мінімальний метаболізм ферментами CYP. Однак все ще важливо контролювати потенційну взаємодію, особливо з препаратами, які продовжують інтервал QT або впливають на центральну нервову систему.

Літні пацієнти

Пацієнти похилого віку можуть бути більш чутливими до несприятливих ефектів паліперидону, зокрема ЕП, ортостатичної гіпотензії та седації. У цій популяції можуть знадобитися нижчі початкові дози та повільніші титрування.

Педіатричні пацієнти

Безпека та ефективність паліперидону у педіатричних пацієнтів не встановлені. Однак він був вивчений у підлітків у віці 12-17 років із шизофренією, при цьому результати дозволяють припустити, що він, як правило, добре переноситься та ефективно в цій віковій групі.

Пацієнти з нирковими або печінковими порушеннями

Пацієнтам з порушенням нирок або печінки може знадобитися коригування дози через змінений метаболізм та усунення лікарських засобів. Для пацієнтів із легким та помірним порушенням нирок, як правило, коригування дози. Однак для пацієнтів із важким порушенням нирок максимальна рекомендована доза становить 6 мг на добу. Для пацієнтів з порушенням печінки не рекомендується коригування дози для легкого до помірного порушення, але слід обережно проводити у пацієнтів із важким порушенням.